ГОСТ ISO Guide 35-2015 Стандартные образцы. Общие и статистические принципы сертификации (аттестации)

     5.9 Исследование стабильности

Исследование стабильности проводится с целью определения остаточной степени нестабильности исходного материала СО после его приготовления или подтверждения стабильности образца. Даже "стабильные" материалы могут продемонстрировать нестабильность для одного или нескольких значений параметров. В (заданных) условиях различается стабильность:

- при хранении (долговременная стабильность);

- транспортировании (кратковременная стабильность).

При определении бюджета неопределенности от эффектов нестабильности аспекты обеспечения качества так же важны, как при исследовании однородности. Долговременная стабильность касается остаточной нестабильности значений параметров ССО (АСО) при заданных условиях хранения. Поэтому важно определить эти условия и исследовать стабильность материала в них. Исходная температура должна быть выбрана таким образом, чтобы практически исключать нестабильность материала при этой температуре. Многие биологические и природные СО проявляют некоторую степень нестабильности, несмотря на все старания определить/установить оптимальные условия хранения.

В идеале условия транспортирования следует выбирать таким образом, чтобы нестабильность материала во время транспортирования не превышала нестабильности хранения этого образца на полках изготовителя. Кратковременная стабильность поэтому рассматривается как составляющая неопределенности только в тех случаях, когда транспортирование ССО (АСО) (например, от изготовителя потребителю) влияет на стабильность материала больше, чем условия хранения.

Примечания

1 Исследование кратковременной стабильности обычно проводят при разных температурах, для того чтобы изучить влияние различных температур на параметры материала. Температура образцов может изменяться во время транспортирования от минус 50°С до плюс 70°С в зависимости от вида упаковки и способа транспортирования. На основе изученных влияний можно определить условия транспортирования и разработать инструкции по упаковке, эффективно устранив нежелательные побочные явления. Кратковременное исследование стабильности обычно занимает один - два месяца, но этот срок может быть продлен, если одновременно устанавливаются оптимальные условия хранения.

2 Исследование стабильности требует значительного количества экземпляров. Для каждого отдельного эксперимента желательно иметь более одного экземпляра. В связи с тем что большинство исследований долговременной стабильности продолжаются 24-36 мес обычно с пятью-шестью отдельными экспериментами, для каждой температуры требуется не менее 10-12 экземпляров. Если планом предусмотрены различные температуры, число экземпляров должно быть увеличено (умножено) соответственно. Для исследования кратковременной стабильности обычно используются 3-5 отдельных экспериментов в течение двух недель. Если следовать тем же доводам, что и для исследования долговременной стабильности, то для исследований кратковременной стабильности число экземпляров будет равно 6-10 для каждой температуры. Число экземпляров, требующихся для исследования стабильности, будет зависеть от неоднородности материала. Если материал неоднороден, предпочтительно делать отдельные определения с использованием нескольких экземпляров, а не повторные определения на малом числе экземпляров.

3 При проведении исследования стабильности для сертификации (аттестации) партии предпочтительно работать в условиях повторяемости. Иначе расчетная неопределенность от нестабильности будет излишне увеличена из-за эффектов воспроизводимости при исследовании стабильности. Работать в условиях повторяемости можно, используя изохронный план эксперимента [13]. Все пробы хранятся при исходной температуре, при которой, как предполагается, отсутствует нестабильность (необязательно предусмотренная температура хранения). Пробы подвергаются воздействию температуры во время проведения исследований стабильности и хранятся при ней до тех пор, пока все пробы не будут измерены. Период времени эксперимента определяют временем, прошедшим с момента помещения образцов под воздействие этой температуры до момента, когда они все измерены.

4 Для классического плана эксперимента (см. 8.2) следует выбрать метод с качественными показателями воспроизводимости. В связи с тем что поддерживать стабильную воспроизводимость метода измерений значительно сложнее, чем неизменную повторяемость во время одного эксперимента, изохронный план предпочтительнее классического плана. Кроме того, неопределенность при оценке с использованием классического плана в любом случае больше, чем в изохронном случае, что означает, что срок годности, который может быть установлен при изохронном исследовании стабильности (для данного уровня неопределенности), будет длиннее, чем при исследовании стабильности с использованием классического плана. Эти преимущества значительно компенсируют недостаток отсутствия данных при исследовании стабильности особенно для методов с низкими (относительно) повторяемостью и воспроизводимостью. При необходимости промежуточных данных, эти измерения должны быть выполнены независимо от изохронного исследования стабильности. Однако при исследовании отдельно взятого артефакта нет другого варианта, кроме классического.

5 Экспериментальный план исследования стабильности, включая определение оптимального числа временных точек экспериментов и числа отбираемых проб, можно осуществлять на статистической основе, допуская, например, неспособность метода измерений обнаружить любую нестабильность. В связи с тем что в большинстве исследований стабильности используется эмпирическая модель, число экспериментов должно быть достаточно велико, чтобы можно было оценить применимость модели. Например, для линейной модели, имеющей два показателя (точку пересечения и наклон), требуется не менее трех - четырех точек и даже больше для проведения более точного оценивания. Для моделей с большим числом параметров число точек (во времени) соответственно должно быть увеличено.