Статус документа

ГОСТ Р 56701-2015 Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств (Переиздание)

6 Исследования токсичности с многократным введением

Рекомендуемая продолжительность исследований токсичности с многократным введением зависит от продолжительности, показаний к применению и направленности планируемого последующего клинического исследования. Как правило, продолжительность исследований токсичности на животных, проводимых на двух видах животных (один из которых негрызуны), должна быть равной или превышать планируемую продолжительность клинических исследований вплоть до рекомендованной максимальной продолжительности исследований токсичности с многократным введением (см. таблицу 1). Ограниченные высокие дозы/экспозиции, которые считаются пригодными для исследований токсичности при многократном введении, описаны в 2.1.

В тех случаях, когда в клинических исследованиях наблюдается значительный терапевтический эффект, их продолжительность в индивидуальном порядке может быть увеличена по сравнению с длительностью исследований токсичности с многократным введением, использованных в качестве оснований для проведения клинических исследований.

6.1 Исследования, необходимые для проведения клинической разработки

Как правило, для обоснования возможности любых клинических исследований продолжительностью до двух недель достаточно проведения исследования токсичности с многократным введением на двух видах (один из которых негрызуны) с минимальной продолжительностью в две недели (таблица 1). Для обоснования клинических исследований большей продолжительности требуются исследования токсичности по меньшей мере такой же длительности. Для обоснования клинических исследований с продолжительностью более шести месяцев требуется проведение 6-месячного исследования на грызунах и 9-месячного исследования на негрызунах (исключения указаны в примечаниях к таблице 1).

Таблица 1 - Рекомендуемая продолжительность токсикологических исследований с многократным введением, необходимых для обоснования проведения клинических испытаний


Максимальная продолжительность клинического исследования	Рекомендуемая минимальная продолжительность исследований токсичности с многократным введением для обоснования клинических исследований
	Грызуны	Негрызуны
До двух недель	2 недели	2 недели
От двух недель до шести месяцев	Такая же, как в клинических исследованиях	Такая же, как в клинических исследованиях
Более шести месяцев	6 месяцев	9 месяцев
В США для обоснования клинических исследований с однократным введением дозы лекарственного препарата допускается в качестве альтернативы 2-недельных исследований использование расширенного изучения токсичности с однократным введением дозы препарата (см. примечание "с" к таблице 3). Клинические исследования продолжительностью менее 14 дней могут быть обоснованы исследованиями токсичности такой же длительности. В некоторых случаях клинические исследования с продолжительностью большей, чем три месяца, могут быть начаты при наличии результатов 3-месячных исследований на грызунах и негрызунах при условии, что результаты завершенных исследований хронической токсичности на грызунах и негрызунах в соответствии с национальными регуляторными требованиями к клиническим исследованиям могут быть представлены до превышения клинического применения лекарственного препарата свыше 3 месяцев. Для серьезных или угрожающих жизни заболеваний или в индивидуальном порядке такое продление возможно при наличии результатов полностью завершенных исследований хронической токсичности на грызунах и результатов прижизненных исследований и данных некропсии в исследованиях на негрызунах. Полные патогистологические данные у негрызунов должны быть получены в течение последующих трех месяцев. Возможны случаи, когда препарат предназначен для педиатрического применения, а имеющиеся доклинические исследования на животных (токсикологические или фармакологические) указывают на потенциальное влияние на процессы развития органов-мишеней. В этих случаях могут потребоваться долгосрочные исследования токсичности, начатые на неполовозрелых животных (см. раздел 12). В Европейском союзе токсикологические исследования в течение шести месяцев на негрызунах считаются достаточными. Однако если проведены исследования большей продолжительности, проведение дополнительных исследований в течение шести месяцев неприемлемо. Далее приведены примеры, когда исследования на негрызунах 6-месячной продолжительности также пригодны для обоснования клинических исследований в Японии и США: - если иммуногенность или непереносимость препятствует проведению долгосрочных исследований; - при краткосрочной экспозиции с многократным введением, даже если продолжительность клинического исследования превышает шесть месяцев, например при нерегулярном применении при мигрени, эректильной дисфункции или простом герпесе; - лекарственные препараты, применяемые длительно для снижения риска рецидива онкологических заболеваний; - лекарственные препараты, применяемые по показаниям, для которых установлена короткая ожидаемая продолжительность жизни.