ГОСТ Р 56700-2015

     

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Доклинические фармакологические исследования безопасности

Medicines for medical applications. Safety Pharmacology studies for human pharmaceuticals

ОКС 11.020

        11.120.01

Дата введения 2016-07-01

     

Предисловие

1 ПОДГОТОВЛЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств" на основе собственного аутентичного перевода на русский язык документа, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 11 ноября 2015 г. N 1761-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному документу ICH S7A:2001* "Доклинические фармакологические исследования безопасности лекарственных средств для медицинского применения" (ICH S7A:2001 "Safety Pharmacology studies for human pharmaceuticals"). Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе стандартов "Лекарственные средства для медицинского применения". При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации, указанные в приложении ДА

________________

     * Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Правила применения настоящего стандарта установлены в ГОСТ Р 1.0-2012 (раздел 8). Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

Настоящий стандарт разработан для создания условий для предупреждения нежелательного фармакологического действия лекарственных препаратов в клинических исследованиях и при медицинском применении, а также для рационального использования животных и других ресурсов проводимых исследований.

В части I настоящего стандарта представлены определения, общие принципы и рекомендации по проведению исследований фармакологической безопасности, проводимой как часть доклинического изучения лекарственных препаратов.

Стандарт способствует использованию общепринятых международных определений, целей и рекомендаций по дизайну и проведению исследований фармакологической безопасности.

Примечание 1 - Исследования общей фармакологии считаются важным компонентом при изучении безопасности лекарственных препаратов. К исследованиям общей фармакологии изначально относили исследования, направленные на изучение эффектов исследуемого лекарственного препарата, не являющихся первичными фармакодинамическими. Исследования фармакологической безопасности были нацелены на выявление нежелательных явлений со стороны физиологических функций. Все три региона ICH учитывали результаты указанных исследований общей фармакологии (ЕС и Япония) и исследований фармакологической безопасности (США) при решении вопроса о государственной регистрации. В 1991 г. Министерство здравоохранения и благополучия (МЗБ) Японии издало "Руководство по общей фармакологии". Согласно указанному руководству, исследования общей фармакологии включают исследования, спланированные для выявления неожиданных явлений со стороны органов и расширения сведений о фармакологических свойствах (фармакологическое профилирование). Однако на тот момент не было международно принятого определения терминов "первичная фармакодинамика", "вторичная фармакодинамика" и "фармакологическая безопасность". Стала очевидной необходимость международной гармонизации номенклатуры и разработки международного руководства по фармакологической безопасности.

Термин "исследования фармакологической безопасности" упоминается в ICH M3 "Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств" и ICH S6 "Доклинические исследования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов", как исследования, необходимые для обоснования возможности медицинского применения лекарственных препаратов [2, 3].

     1 Область применения

Настоящий стандарт распространяется на новые химические соединения и лекарственные препараты, полученные биотехнологическим путем. Настоящий стандарт при необходимости может применяться в отношении зарегистрированных лекарственных препаратов (например, в связи с выявлением новых нежелательных явлений, изменением популяции пациентов или новым путем введения).

     2 Общие принципы

При планировании исследований фармакологической безопасности и их проведении необходимо придерживаться рационального подхода. Вид исследований и их дизайн зависят от индивидуальных свойств и предполагаемого применения лекарственных препаратов. Необходимо использовать научно-обоснованные, предпочтительно, признанные в мире методы изучения лекарственных препаратов. Более того, рекомендуется использовать новые технологии и методологии, отвечающие строгим научным принципам.

Некоторые конечные точки фармакологической безопасности допускается включать в дизайн токсикологических, кинетических, клинических и других исследований, тогда как другие подлежат оценке только в специальных исследованиях фармакологической безопасности. Необходимо учитывать, что хорошо спланированные исследования фармакологической безопасности позволяют обнаружить нежелательные явления, которые могут быть не выявлены в ходе стандартных токсикологических исследований.

2.1 Определение фармакологической безопасности

Фармакологические исследования можно разделить на три категории: первичные фармакодинамические исследования, вторичные фармакодинамические исследования и исследования фармакологической безопасности.

В настоящем стандарте под исследованиями фармакологической безопасности подразумеваются исследования, направленные на изучение потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов активного действующего вещества со стороны физиологических функций в дозах, соответствующих терапевтическому диапазону и выше (примечание 2 для определений исследований первичной и вторичной фармакодинамики).

Примечание 2 - Исследования первичной фармакодинамики - изучение механизма действия и (или) эффектов действующего вещества в отношении его целевой терапевтической мишени. Вторичные фармакодинамические исследования (в некоторых случаях называемые частью исследований общей фармакологии) - изучение механизма действия и (или) эффектов вещества, не связанные с его целевой терапевтической мишенью.

В некоторых случаях сведения о первичных и вторичных фармакодинамических эффектах действующего вещества могут иметь значение при оценке безопасности потенциальных нежелательных явлений у человека, поэтому их необходимо рассматривать наряду с результатами исследований фармакологической безопасности.

     3 Основные положения

3.1. Цели исследований

Цели исследований фармакологической безопасности:

- выявление нежелательных фармакодинамических свойств действующего вещества, которые могут оказаться значимыми для безопасности человека;

- оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических эффектов действующего вещества, выявленных в ходе токсикологических и (или) клинических исследований;

- изучение механизма реализации наблюдавшихся и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических эффектов.

План исследования, включающий вышеуказанные цели, должен быть четко определен и описан.

3.2. Общие принципы планирования исследований фармакологической безопасности

Ввиду того, что фармакологические эффекты зависят от свойств исследуемого действующего вещества, при планировании исследований с целью изучения фармакологической безопасности необходимо учитывать следующие факторы (перечень является исчерпывающим):

1 Эффекты, присущие терапевтическому классу исследуемого вещества, так как механизм действия может обуславливать определенные нежелательные явления (например, аритмогенный эффект является общим свойством антиаритмиков).

2 Нежелательные эффекты, характерные для похожих веществ из тех же химических и фармакологических классов, к которым относится исследуемое вещество, но не зависящие от первичной фармакодинамики (например, способность нейролептиков удлинять интервал QT).

3 Данные о связывании с лигандом или влиянии на ферментные системы, свидетельствующие о возможности наличия нежелательных эффектов.

4 Результаты ранее проведенных исследований фармакологической безопасности, вторичной фармакодинамики, токсикологических исследований или клинического применения, требующие дальнейшего изучения, чтобы определить значимость их для человека.

На ранних этапах разработки могут отсутствовать необходимые данные (например, сравнительный метаболизм) для рационального подбора и планирования исследований в соответствии с вышеуказанными положениями. В этом случае применяются более общие подходы к проведению исследований фармакологической безопасности.

Прежде всего, необходимо оценить влияние препарата на функцию жизненно важных систем. К ним относятся сердечно-сосудистая, дыхательная и центральная нервная. Влияние на системы, функции которых могут временно нарушаться (мочевыделительная, пищеварительная и др.) без причинения необратимого вреда, не требуют немедленного изучения. Оценка фармакологической безопасности на другие системы зависит от планируемого клинического исследования или популяции пациентов (например, пищеварительная система при болезни Крона, функция почек при первичной ренальной артериальной гипертензии, иммунная система у иммунокомпромитированных лиц).

3.3 Тест-системы
     

    3.3.1 Общие положения по выбору тест-систем

Чтобы получить достоверные данные, необходимо обосновать выбор животных или иной тест-системы. При этом учитывают: способность реагировать на фармакодинамические эффекты, фармакокинетический профиль, вид животных, их линию, пол и возраст, восприимчивость, чувствительность и воспроизводимость тест-системы и доступность ранее полученных данных о действующем веществе. При наличии данных, полученных из исследований с участием человека, их необходимо учитывать при выборе тест-системы (например, метаболизм in vitro). При проведении исследований (например, схема забора биологического материала) необходимо руководствоваться сведениями о фармакодинамических и фармакокинетических свойствах препарата, представить обоснование выбора конкретной модели животных или тест-системы.

3.3.2 Исследования in vitro и in vivo

В качестве тест-систем допускается использовать целых животных препараты ех vivo и in vitro, например, изолированные органы и ткани, культуры клеток, клеточные фрагменты, органеллы, рецепторы, ионные каналы, транспортеры и ферменты. In vitro системы допускается использовать во вспомогательных исследованиях (например, чтобы установить профиль активности действующего вещества или изучить механизм реализации наблюдаемых in vivo эффектов).

При проведении исследований in vivo предпочтительно использовать животных, не подвергшихся анестезии. С этой целью используются методы телеметрии и другие методы исследования у животных с сохраненным сознанием. Такие данные предпочтительны данным, полученным от обездвиженных или неприспособленных животных.

Одним из главных условий при использовании животных, не подвергшихся анестезии, является избежание дискомфорта и боли.

3.3.3 Экспериментальный дизайн
     

    3.3.3.1 Размер выборки и использование контролей

Размер группы должен быть достаточным для полноценной научной интерпретации полученных данных. При этом необходимо учитывать величину биологического эффекта, имеющего клиническое значение. При проведении исследований необходимо использовать как негативный, так и позитивный контроль. Для хорошо описанных in vivo тест-систем позитивные контроли могут не понадобиться (исключение контрольных групп из исследований необходимо обосновать).

3.3.3.2 Путь введения

При проведении исследований целесообразно использовать предполагаемый клинический путь введения. Независимо от пути введения экспозиция исходного вещества или его основных метаболитов должна быть сопоставима или превышать значения, достигаемые у человека (при наличии таких данных). Если исследуемое действующее вещество предназначено для введения несколькими путями (например, внутрь и парентерально) или если отмечаются или ожидаются значительные качественные и количественные различия между системной и местной экспозицией, рекомендуется проводить оценку эффектов для более чем одного пути введения.

3.4 Величина доз или концентраций исследуемого действующего вещества
     

    3.4.1 Исследования in vivo

Исследования фармакологической безопасности необходимо спланировать таким образом, чтобы установить зависимость доза-эффект в отношении наблюдаемых нежелательных явлений. По возможности необходимо изучить зависимость нежелательных явлений от времени (например, начало и длительность эффекта). По возможности, необходимо сравнить дозы, вызывающие нежелательные явления, с дозами, оказывающими первичный фармакодинамический эффект у животных или вызывающими предполагаемый терапевтический эффект у человека. Ввиду наличия межвидовых различий по фармакодинамической чувствительности, изученные дозы должны соответствовать и превышать первичный фармакодинамический и терапевтический диапазоны. В отсутствие нежелательных явлений при изучении фармакологической безопасности, в качестве высшей исследуемой дозы необходимо выбрать дозу, которая вызывает нежелательные явления средней тяжести в этом или других исследованиях с аналогичным путем введения и эквивалентными по длительности. Такие нежелательные явления могут включать дозолимитирующие фармакодинамические или токсические эффекты. На практике некоторые эффекты, возникающие в токсическом диапазоне (например, тремор и фасцикуляции во время снятия ЭКГ), могут искажать интерпретацию результатов, а также ограничивать величину дозы. Исследование одной группы при ограничивающей дозе по указанной выше схеме может быть достаточным, если нежелательные явления по конечным точкам фармакологической безопасности у экспериментальных видов животных отсутствуют.

3.4.2 Исследования in vitro

Исследования in vitro следует спланировать таким образом, чтобы установить взаимосвязь концентрация-эффект. Необходимо выбрать такой диапазон концентраций, чтобы повысить вероятность выявления эффекта на используемой тест-системе. На верхнюю границу указанного диапазона могут повлиять физико-химические свойства исследуемого действующего вещества и другие специфичные для метода факторы. При отсутствии эффекта необходимо обосновать выбранный диапазон концентраций.

3.5 Длительность исследований

Исследования фармакологической безопасности, как правило, проводятся при однократном введении. Если фармакодинамические эффекты проявляются после определенной длительности лечения или если результаты исследований токсичности при многократном введении или результаты применения у человека предполагают наличие проблем фармакологической безопасности, необходимо правильно подобрать длительность исследований фармакологической безопасности, чтобы изучить такие эффекты.

3.6 Изучение метаболитов, изомеров и готовых лекарственных препаратов

Как правило, в исследованиях фармакологической безопасности необходимо изучить любое исходное действующее вещество и его основные метаболиты, которые достигают или могут достичь системной экспозиции у человека. Оценку основных метаболитов зачастую осуществляют в рамках исследований исходного действующего вещества у животных. Если установлено, что основные метаболиты, образующиеся в организме человека, отсутствуют или образуются у животных лишь в относительно низких концентрациях, необходимо изучить влияние таких метаболитов на конечные точки фармакологической безопасности. Если известно, что метаболиты человека вносят значительный вклад в фармакологическое действие действующего вещества, такие активные метаболиты необходимо изучить. Если в исследованиях in vivo исходного соединения метаболиты должным образом (как указано выше) не изучались, допускается из соображений целесообразности изучать метаболиты в in vitro системах.

Если лекарственный препарат представляет собой смесь изомеров, необходимо изучить каждый отдельный изомер in vitro или in vivo.

Исследования фармакологической безопасности готового лекарственного препарата необходимо проводить только в случаях, когда входящие в его состав вещества существенно изменяют фармакокинетику и (или) фармакодинамику действующего вещества по сравнению с ранее изученными составами (т.е. за счет активных вспомогательных веществ, как то: усилители проницаемости, липосомы и другие изменения, включая полиморфизм).

3.7 Основные тесты для исследования фармакологической безопасности

Набор основных тестов обеспечивает изучение эффектов исследуемого действующего вещества на жизненно важные функции организма. В этой связи, прежде всего, оценивают его влияние на функцию сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной системы. В некоторых случаях, руководствуясь научными данными, объем тестов должен быть расширен (см. раздел 3.8), в других - вообще не требуется проведения исследований (см. также раздел 3.9).

Необходимо научно обосновать исключение определенных тестов или исследований определенных органов, систем или функций.