ГОСТ 32641-2014

     

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЯ ПО ВОЗДЕЙСТВИЮ ХИМИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА

Определение токсичности при повторном/многократном пероральном поступлении вещества на грызунах. 28-дневный тест

OECD guidelines for the testing of chemicals. Repeated dose 28-day oral toxicity study in rodents

МКС 13.020.01

Дата введения 2015-06-01

Предисловие

Цели, основные принципы и общие правила проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены в ГОСТ 1.0 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 ПОДГОТОВЛЕН Федеральным бюджетным учреждением здравоохранения "Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУЗ "Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ" Роспотребнадзора); Федеральным государственным унитарным предприятием "Всероссийский научно-исследовательский центр стандартизации, информации и сертификации сырья, материалов и веществ" (ФГУП "ВНИЦСМВ"); Техническим комитетом по стандартизации N 339 "Безопасность сырья, материалов и веществ" на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 5

2 ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3 ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 28 марта 2014 г. N 65-П)

За принятие проголосовали:

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 24 сентября 2014 г. N 1215-ст межгосударственный стандарт ГОСТ 32641-2014 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 июня 2015 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному документу OECD Test N 407:2008* "Повторное исследование пероральной токсичности на грызунах: 28-дневное" ("Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Study in Rodents", IDT).

________________

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного стандарта для приведения в соответствие с ГОСТ 1.5 (подраздел 3.6)

6 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

7 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Сентябрь 2019 г.

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта и изменений к нему на территории указанных выше государств публикуется в указателях национальных стандартов, издаваемых в этих государствах, а также в сети Интернет на сайтах соответствующих национальных органов по стандартизации.
     
     В случае пересмотра, изменения или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована на официальном интернет-сайте Межгосударственного совета по стандартизации, метрологии и сертификации в каталоге "Межгосударственные стандарты"

Введение

Первая редакция руководства 407 по тестированию химических веществ была утверждена в 1981 г. Данное руководство периодически пересматривается в свете последних достижений науки. Новая редакция руководства была принята в 1995 г. с целью получения дополнительной информации от животных, используемых в исследовании, в частности, в области нейротоксичности и иммунотоксичности.

В 1998 г. Организация экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) поставила приоритетную задачу по пересмотру существующих и разработке новых руководств по тестированию с целью исследования и тестирования потенциальных эндокринных деструкторов [9]. Одним из элементов поставленной задачи было дополнение действующего руководства ОЭСР по определению токсичности при повторном 28-дневном пероральном поступлении вещества на грызунах, необходимое для обнаружения эндокринной активности тестируемых веществ. Для этого была проведена обширная международная программа проверки обоснованности и целесообразности дополнительных параметров, характеристик этих параметров для химических веществ с (анти)эстрогенной, (анти)андрогенной и (анти)тиреоидной активностью, внутрилабораторной и межлабораторной воспроизводимости и влияние новых параметров на параметры, предусмотренные предыдущей редакцией руководства 407. Большой объем данных, полученных в результате такой программы, был компилирован и подробно проанализирован в исчерпывающем отчете [10]. Настоящая редакция руководства 407 включает в себя опыт и выводы, полученные во время проведения международной программы тестирования и позволяет рассматривать некоторые зависимые от эндокринной системы воздействия в контексте с другими токсикологическими эффектами.

     1 Область применения

При оценке и исследовании токсических характеристик химического вещества, определение пероральной токсичности при многократном применении возможно после получения исходной информации о токсичности, установленной в ходе тестирования острой токсичности. Настоящий стандарт предназначен для изучения токсического воздействия на весьма широкий диапазон мишеней. Исследование предоставляет информацию о возможной опасности для здоровья, вероятной при повторяющемся воздействии в течение относительно короткого периода времени, включая воздействие на нервную, иммунную и эндокринную системы. Именно с точки зрения этих органов-мишеней следует идентифицировать химические вещества, обладающие потенциальным нейротоксическим действием, которое может потребовать дальнейших глубоких исследований в этом направлении, а также исследование химических веществ, которые могут наносить ущерб функции щитовидной железы. Исследование также может предоставить данные о химических веществах, которые поражают мужские и/или женские репродуктивные органы у молодых половозрелых животных и могут указывать на другие иммунные эффекты.

Результаты исследований, проводимых в соответствии с настоящим стандартом, применяются для выявления опасности для здоровья и оценки рисков. Полученные в результате параметры воздействия на эндокринную систему следует рассматривать в контексте [12]. Метод включает в себя базовое исследование токсичности при многократном введении химических веществ, для которых проведение 90-дневного исследования не оправдано (например, объем производства которых не превышает определенных пределов) или в качестве предварительного испытания перед долгосрочным исследованием. Продолжительность воздействия должна составлять 28 дней.

Международная программа исследований, проводившаяся для обоснования параметров вероятного выявления воздействия тестируемого вещества на эндокринную систему, показала, что качество данных, получаемых при исследованиях в соответствии с настоящим стандартом, в значительной степени зависит от опыта лаборатории, проводящей испытание. Это, в частности, относится к гистопатологическим исследованиям периодических изменений в женских репродуктивных органах и к определению массы малых гормонозависимых органов, которые сложно препарировать. Было разработано специальное руководство по гистопатологии [20]. Оно составлено в помощь патологам в проведении исследований и помогает повысить чувствительность анализа. Было выявлено, что на эндокринную токсичность могут указывать различные параметры, и эти параметры включены в настоящий стандарт. Параметры, по которым имевшиеся данные были недостаточными для подтверждения их пригодности, или которые в ходе проверки продемонстрировали недостаточные доказательства их способности выявлять эндокринные деструкторы, предлагаются в качестве дополнительных объектов исследования (см. раздел 6).

Основываясь на данных, полученных в процессе валидации, следует отметить, что чувствительности анализа недостаточно для выявления всех веществ с (анти)андрогенным или (анти)эстрогенным действием [10]. Настоящий стандарт не применяется при исследованиях на жизненном этапе, наиболее чувствительном к эндокринным нарушениям. Тем не менее в ходе процесса валидации настоящий стандарт позволяет выявить вещества, которые оказывают слабое и сильное воздействия на функцию щитовидной железы и эндокринные активные вещества; вещества, которые оказывают сильное и умеренное действие через эстрогенные или эндрогенные рецепторы; однако в большинстве случаев не удалось выявить эндокринные активные вещества, слабо воздействующие на эстрогенные или эндрогенные рецепторы. Таким образом, это исследование не может считаться скрининговым исследованием эндокринной активности.

Соответственно, отсутствие влияния эффектов, связанных с этими видами воздействия, не может являться доказательством отсутствия влияния на эндокринную систему. Что касается влияния на эндокринные медиаторы, то, учитывая вышесказанное, определение свойств вещества не должно основываться только на результатах настоящего исследования, должна учитываться вся совокупность представленных доказательств включая все имеющиеся данные о химическом веществе для определения его потенциальной эндокринной активности. По этой причине принятие регулярного решения по эндокринной активности (общая характеристика вещества) должно быть общим подходом, который не предусматривает применение только настоящего стандарта.

Общеизвестно, что все процедуры на животных проводятся в соответствии с национальными стандартами о защите животных; нижеизложенные описания процесса ухода и исследования являются минимальными нормативными стандартами и будут заменены местными нормами, если они более строгие. Дальнейшее руководство гуманного исследования на животных дается в [15].

     2 Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:

2.1 андрогенная активность (androgenicity): Способность химического вещества действовать как естественный андрогенный гормон (например, тестостерон) в организме млекопитающего.

2.2 антиандрогенная активность (antiandrogenicity): Способность химического вещества подавлять действие естественного андрогенного гормона (например, тестостерона) в организме млекопитающего.

2.3 антитироидная активность (antithyroid activity): Способность химического вещества подавлять действие естественного тироидного гормона (например, трийодтиронин - ) в организме млекопитающего.

2.4 антиэстрогенная активность (antioestrogenicity): Способность химического вещества подавлять действие естественного эстрогенного гормона (например, эстрадиола 17) в организме млекопитающего.

2.5 валидация (validation): Научный процесс, предназначенный для характеристики операционных требований и ограничений метода испытания и демонстрации его надежности и соответствия конкретной цели.

2.6 доза (dose): Количество вводимого тестируемого вещества. Доза выражается как масса (г, мг), или как масса тестируемого вещества на единицу массы подопытного животного в сутки (например, мг/кг/сутки), или как постоянная концентрация вещества в пище.

2.7 дозировка (dosage): Общий термин, включающий в себя дозу, частоту и продолжительность ее ввода.

2.8 очевидная токсичность (evident toxicity): Общий термин, который описывает явные признаки токсичности после введения тестируемого вещества. Они должны быть достаточными для оценки опасности и такими, чтобы увеличение вводимой дозы вещества могло привести к развитию признаков серьезного отравления и возможной смерти.

2.9 тироидная активность (thyroid activity): Способность химического вещества действовать как естественный тироидный гормон (например, ) в организме млекопитающего.

2.10 эстрогенная активность (oestrogenicity): Способность химического вещества действовать как естественный эстрогенный гормон (например, эстрадиол 17) в организме млекопитающего.

2.11 NOAEL: Уровень отсутствия наблюдаемого вредного воздействия после введения вещества, является максимальной дозой, не вызывающей обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье.

     3 Принцип тестирования

Тестируемое вещество вводится перорально ежедневно, дозированно, нескольким группам подопытных животных, при этом каждой группе вводится одинаковая доза вещества в течение 28 дней. На протяжении периода приема вещества животные находятся под тщательным наблюдением с целью выявления признаков токсического воздействия. Животные, умершие или умерщвленные по соображениям гуманности в ходе тестирования, подлежат аутопсии; после завершения тестирования выжившие животные также умерщвляются и подвергаются аутопсии. 28-дневное исследование предоставляет информацию о воздействии многократного перорального введения вещества и может указывать на необходимость проведения дальнейшего более долгосрочного исследования. Оно может также предоставить информацию, касающуюся подбора концентрации вещества для более долгосрочного исследования. Данные, полученные в результате применения настоящего стандарта, должны позволить характеризовать токсичность тестируемого вещества с указанием зависимости ответной реакции от дозы и определить уровень отсутствия наблюдаемого вредного воздействия (NOAEL).

     4 Описание метода

4.1 Животные
     

    4.1.1 Выбор видов животных