Статус документа

Р 1.2.3156-13 Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека

Приложение 6.1.3.1

Методика дозирования. Последовательность доз для основного исследования

1. Методика дозирования "вверх-вниз" (эксперимент с изменяемым объемом выборки с возможностью изменения условий испытаний). В каждой серии одному животному вводят однократно дозу, другим животным - обычно с 48-часовыми интервалами. Первое животное получает дозу, на ступень ниже уровня наиболее обоснованной величины прогнозируемой . Такой подход отражает коррекцию на тенденцию к смещению в направлении исходной начальной дозы в окончательной оценке (см. п.3.4). Ожидается, что итоговая модель результатов стабилизируется, так как дозирование скорректировано для каждого последующего животного. П.3, приведенный ниже, представляет Инструкцию по выбору коэффициента интервала между дозами.

2. Стандартная прогрессия дозы. Как только принято решение о начальной дозе и интервале между дозами, токсиколог должен перечислить все возможные дозы, в том числе верхнюю границу (обычно 2000 или 5000 мг/кг). Дозы, близкие к верхней границе, должны быть удалены из прогрессии. Ступенчатый характер схемы обеспечивает то, что первые несколько доз выступают в качестве самокорректирующей последовательности. По причине тенденции к положительному смещению в случае, если ничего не известно о веществе, рекомендуется начальная доза 175 мг/кг. Если для основного испытания используется стандартная методика, дозирование будет начинаться с 175 мг/кг, а дозы будут разделяться с коэффициентом 0,5 по логарифмической шкале дозирования. Используемые дозы включают 1,75, 5,5, 17,5, 55, 175, 550, 2000, либо, в случае специальных требований регулятивных органов, 1,75, 5,5, 17,5, 55, 175, 550, 1750, 5000. Для определенных высокотоксичных веществ последовательность дозирования может быть продлена до более низких величин.

3. В том случае, если необходимо использовать коэффициент прогрессии дозы, отличный от стандартного, можно использовать данные, приведенные в табл.6.1.3.1.1, для выбора последовательности доз при различных значениях наклона кривой зависимости доза-ответ от 1 до 8.

Таблица 6.1.3.1.1

Коэффициент прогрессии доз в зависимости от наклона кривой зависимости доза-ответ (все дозы указаны в мг/кг массы тела)


Наклон кривой зависимости доза-ответ
1	2	3	4	5	6	7	8
0,175*	0,175*	0,175*	0,175*	0,175*	0,175*	0,175*	0,175*
						0,24	0,23
				0,275	0,26
			0,31			0,34	0,31
		0,375			0,375
							0,41
				0,44		0,47
	0,55		0,55		0,55		0,55
				0,69		0,65
							0,73
		0,81			0,82
			0,99			0,91	0,97
				1,09	1,2
						1,26	1,29
1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75	1,75
						2,4	2,3
				2,75	2,6
			3,1			3,4	3,1
		3,75			3,75
				4,4			4,1
						4,7
	5,5		5,5		5,5		5,5
				6,9		6,5
							7,3
		8,1			8,2
			9,9			9,1	9,7
				10,9	12
						12,6	12,9
17,5	17,5	17,5	17,5	17,5	17,5	17,5	17,5
						24	23
				27,5	26
			31			34	31
		37,5			37,5
				44			41
						47
	55		55		55		55
						65
				69			73
		81			82
			99			91	97
				109	120
						126	129
175	175	175	175	175	175	175	175
						240	230
				275	260
			310			340	310
Наклон кривой зависимости доза-ответ
		375			375
				440			410
						470
	550		550		550		550
						650
				690			730
		810			820
			990			910	970
				1090	1200
						1260	1290
1750	1750	1750	1750	1750	1750	1750	1750
						2400	2300
				2750	2600
			3100				3100
					3750	3400
							4100
5000	5000	5000	5000	5000	5000	5000	5000
* Если требуются более низкие дозы, продолжить прогрессии к более низкой дозе