Р 1.2.3156-13 Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека

     

Приложение 6.1.3.2

Расчеты для правила остановки по отношению правдоподобия

1. Как описано в п.3.3.4 настоящего метода исследования, основное испытание может быть завершено при возникновении одного из трех критериев остановки. В любом случае, даже если не имеется соответствия ни по одному из критериев остановки, введение дозы прекращается, когда 15 животных получили дозу. В табл.6.1.3.2.1-6.1.3.2.4 приведены примеры, когда исследование начиналось без наличия информации, поэтому использовалась рекомендуемая стандартная начальная доза 175 мг/кг и рекомендуемый стандартный коэффициент прогрессии дозы, равный 3,2. Обратите внимание, что оформление этих таблиц является только рекомендуемым.

2. Табл.6.1.3.2.1 показывает, как основное исследование было бы остановлено, если 3 животных выжили бы при предельной дозе 2000 мг/кг. Табл.6.1.3.2.2 иллюстрирует аналогичную ситуацию, если использована предельная доза 5000 мг/кг. Но в них представлены ситуации, когда испытание предельной дозы изначально не считалось адекватным. Табл.6.1.3.2.3 показывает, как определенная последовательность 5 реверсирований могла бы произойти у 6 подопытных животных и позволила бы завершить испытание. Наконец, табл.6.1.3.2.4 иллюстрирует ситуацию, когда нет соответствия ни по критерию (а), ни по критерию (b), реверсирование реакции произошло после 4 исследованных животных и, следовательно, критерий (с) должен быть также оценен.

3. Критерий (с) требует оценки правила остановки по отношению правдоподобия после исследования каждого животного, начиная с четвертого, испытанного после реверсирования. Вычисляют три "результата процесса испытания". Технически три результата процесса испытания являются настолько правдоподобными, насколько это рекомендуется для оценки максимального правдоподобия . Методика тесно связана с вычислением доверительного интервала с использованием методики, основывающейся на правдоподобии.

4. Методика основана на том, что если собрано достаточно данных, расчетное значение будет более обоснованным, чем величины верхней и нижней границы, где статистическое обоснование измеряется с использованием правдоподобия. Поэтому вычисляют три величины правдоподобия: правдоподобие расчетной (называемое приблизительной оценкой или усредненной оценкой дозы), правдоподобие величины, ниже и выше среднего значения. В частности, в качестве нижней границы принимается среднее значение , деленное на 2,5, а в качестве верхней границы - умноженное на 2,5.

5. Значения правдоподобия сравнивают путем вычисления отношения правдоподобия и последующего определения, превышает ли отношение правдоподобия критическую величину. Испытание останавливают, если отношение правдоподобия для расчетной величины превышает каждое из других правдоподобий на коэффициент 2,5, который указывает на относительно сильное статистическое обоснование расчетной величины . Поэтому вычисляют два отношения правдоподобия, отношение правдоподобия для расчетной величины, а также величины, разделенной и умноженной на 2,5.

6. Значения легко вычисляют с использованием соответствующей программы. Пример расчетов представлен в табл.6.1.3.2.4, структура которой имитирует крупноформатную таблицу. Этапы вычисления показаны с использованием примера, в котором верхний предел доз составляет 5000 мг/кг, но этапы вычислений выполняются таким же образом, если верхняя доза составляет 2000 мг/кг. В качестве альтернативы имеется отдельное программное обеспечение, которое позволяет вводить данные о животных и имеет встроенные формулы, необходимые для оценки и вычисления доверительного интервала. Это программное обеспечение можно загрузить напрямую с веб-сайтов ОЭСР и Агентства по охране окружающей среды США. Таблица 6 показывает изображение экрана этого программного обеспечения.

Гипотетический пример с использованием верхней дозы 5000 мг/кг (табл.6.1.3.2.4).

7. В гипотетическом примере, использующем верхнюю дозу 5000 мг/кг, после девяти протестированных животных наблюдается соответствие правилу остановки по отношению правдоподобия. Первое "реверсирование" происходит при исследовании 3-го животного. Критерий остановки по отношению правдоподобия проверяется, когда четверо животных исследованы после реверсирования. В данном примере четвертое животное, исследованное после реверсирования, фактически является седьмым животным. Поэтому для данного примера вычисления крупноформатной таблицы нужны только после того, как исследовано седьмое животное, и в это время могут быть введены данные. Впоследствии критерий остановки по отношению правдоподобия будет проверен после исследования седьмого, восьмого и девятого животного. В данном примере соответствие критерию остановки по отношению правдоподобия имеется после испытания девятого животного.

Этап А. Ввод информации о зависимости доза-ответ для каждого животного

Колонка 1. Этапы пронумерованы 1-15. Нельзя тестировать больше 15 животных.

Колонка 2. Поместить "I" в данной колонке для каждого протестированного животного.

Колонка 3. Ввести данные, полученные от -го животного.

Колонка 4. Указать, реагирует ли животное (помечается с помощью "X") или не реагирует (помечается с помощью "О").

Этап В. Объемы номинальной и фактической выборки

8. Номинальная выборка состоит из двух животных, которые представляют первое реверсирование (здесь второе и третье животные), плюс все животные, исследованные впоследствии. Здесь, в колонке 5 указано, включено ли данное животное в номинальную выборку или нет.

Объем номинальной выборки (номинальный ) появляется в строке 16. Это количество животных в номинальной выборке. В примере номинальный равняется 8.

Фактическое количество исследованных животных указано в строке 17.

Этап С. Ориентировочный расчет

9. Среднее геометрическое значение доз для животных в текущей номинальной выборке используется как ориентировочный расчет , от которой начинается процесс. В таблице это называется "усредненная оценка дозы". Она обновляется с каждым исследованным животным. Это среднее значение ограничивается номинальной выборкой для того, чтобы исправить ситуацию в случае неправильно выбранной исходной дозы. Это может привести либо к цепочке ответов, либо к цепочке отсутствия ответов. (Однако результаты тестирования на всех животных используются в вычислениях правдоподобия для окончательного расчета , приведенного ниже). Помните, что среднее геометрическое чисел является произведением чисел, возведенных в степень .

Среднее геометрическое значение доз указывается в строке 18 (например, ).

В строке 19 указывают десятичный логарифм величины из строки 18 (например, ).

Этап D. Правдоподобие ориентировочного расчета

10. Правдоподобие является статистическим измерением того, насколько полученные данные соответствуют расчетной величине или другого параметра. Величины отношения правдоподобия могут использоваться для сравнения того, насколько данные соответствуют различным расчетным .

11. В колонке 8 вычисляют правдоподобие ориентировочного расчета по этапу С. Правдоподобие (строка 21) является произведением значений правдоподобия от отдельных животных (см. п.7.2.1 настоящих методических рекомендаций). Значение правдоподобия для -го животного обозначается как .

12. В колонку 7 вводят оценку вероятности ответа на дозу , обозначаемую как . вычисляют по кривой зависимости доза-ответ. Параметрами кривой зависимости доза-ответ с использованием пробитов являются наклон и , поэтому требуются значения для каждого из этих параметров. Для используют среднее геометрическое значение доз из строки 18. Для наклона в данном примере используется стандартная величина 2. Для вычисления вероятности реакции можно использовать следующие шаги.

1. Вычислить десятичный логарифм дозы (колонка 6).