Профессиональные справочные системы для специалистов
медицинской и фармацевтической промышленности

     

     MP 3.1.5.0075/1-13

     

Методические рекомендации

3.1.5. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Надзор за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к антиретровирусным препаратам

     

Дата введения: 2013-08-20

1. Разработаны ФБУН "ЦНИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора, Федеральным научно-методическим центром по профилактике и борьбе со СПИД (Н.Н.Ладная, Д.А.Куевда, Д.Е.Киреев, А.Э.Лопатухин, А.В.Кравченко, О.Г. Юрин, Н.В.Козырина, В.В.Покровский); Управлением эпидемиологического надзора Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Л.А.Дементьева).

2. Утверждены и введены в действие руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г.Онищенко 20 августа 2013 г.

3. Введены впервые.


Методические рекомендации предназначены для специалистов органов и учреждений Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, научных учреждений, а также специализированных ЛПО, осуществляющих организационно-методическую работу по проведению диагностических, лечебных, профилактических и противоэпидемических мероприятий по ВИЧ-инфекции в субъектах Российской Федерации (центры по профилактике и борьбе со СПИД), организаторов здравоохранения, эпидемиологов, врачей-инфекционистов, специалистов в области лабораторной диагностики, а также специалистов других заинтересованных организаций.

В настоящих методических рекомендациях определены основные принципы организации и порядок осуществления эпидемиологического надзора за распространением штаммов ВИЧ, резистентных к АРВ-препаратам. Целью данных рекомендаций является представление подходов к осуществлению эпидемиологического надзора за генетическими вариантами ВИЧ, циркулирующими в России, для минимизации возникновения, распространения резистентности к АРВ-препаратам в Российской Федерации, ограничения последствий распространения резистентности для здоровья населения.

Подходы к организации обследования на резистентность к АРВ-препаратам инфицированных ВИЧ пациентов, получающих терапию по клиническим показаниям, не являются целью данного руководства и изложены в других публикациях.

2. Введение


В настоящее время в Российской Федерации растет распространенность инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции). Со времени выявления в 1987 г. первого случая заражения ВИЧ всего были обнаружены более 770 тыс. ВИЧ-инфицированных россиян и сообщено о смерти 150 тыс. из них. В 2012 г. были зарегистрированы более 70 тыс. новых случаев ВИЧ-инфекции среди граждан Российской Федерации, а общее число живущих с заболеванием в России оценивалось в 1,2 млн человек. Все эти люди могут погибнуть от СПИД, если не получат необходимого лечения. В 2013 г. в Российской Федерации получали антиретровирусную терапию более 150 тыс. инфицированных ВИЧ в Российской Федерации. Современная антиретровирусная терапия существенно продляет жизнь инфицированных ВИЧ и снижает риск передачи ВИЧ-инфекции от пациентов, получающих терапию.

Высокоактивная антиретровирусная терапия, которая должна проводиться пациенту пожизненно, может оказаться неэффективной в связи с выработкой резистентности к антиретровирусным препаратам. В связи с высокой степенью генетической вариабельности ВИЧ, активной репликацией вируса и необходимостью длительного приема АРВ-препаратов возникновение резистентности ВИЧ неизбежно. Резистентность потенциально развивается ко всем АРВ-препаратам и может проявляться уже через 14-28 дней после назначения препарата. Распространение резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам приводит к снижению эффективности терапии, увеличению смертности от ВИЧ/СПИД и росту стоимости антиретровирусной терапии.

Надзор за резистентностью ВИЧ к антиретровирусным препаратам позволил выделить 3 этапа в развитии устойчивости в странах мира. Первый этап - до 2000 г. - был связан с началом программ лечения в странах и ростом распространенности резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. В период с 2000 по 2005 гг. отмечался рост распространенности резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, связанный с расширением масштабов лечения преимущественно с применением препаратов этого класса. Последние несколько лет характеризуются, с одной стороны, снижением распространенности первичной (передаваемой) резистентности в связи с оптимизацией лечения, а с другой стороны, появлением множественно устойчивых штаммов ВИЧ.

В мире 9,7 млн человек получали антиретровирусную терапию к концу 2012 г. В странах с высоким уровнем дохода (в странах Западной Европы, Северной Америки, Австралии и Японии) средний уровень распространенности первичной резистентности у лиц, не имевших опыта применения АРВ-терапии, в последние годы составляет 10,0-17,0%, оставаясь стабильным последнее десятилетие. В странах с низким и средним уровнем дохода распространенность первичной резистентности возрастала в период 2003-2010 гг., достигнув максимума - 6,6% в 2009 г.

Для пациентов, получающих APT, в зависимости от длительности приема препаратов уровень распространенности резистентности может составлять от 5,0-18,8% в течение первых 12 месяцев терапии до существенно более высоких показателей в последующие годы. Среди пациентов с вирусологической неэффективностью терапии через 12 месяцев после ее начала 60,0-81,0% в разных регионах мира имеют резистентность ВИЧ к АРВ-препаратам, в основном к НИОТ и ННИОТ, у остальных пациентов основной причиной неэффективности терапии является низкая приверженность лечения.

В Российской Федерации в 2006-2010 гг. в 18 исследуемых регионах передающаяся лекарственная устойчивость ВИЧ встречалась с низкой частотой - менее 5%, однако ее распространенность ежегодно увеличивалась.

На фоне быстро развивающейся эпидемии ВИЧ-инфекции в России и включения в лечение большого количества пациентов надзор за резистентностью ВИЧ к АРВ-препаратам в субъектах Российской Федерации является очень актуальным, поскольку предоставляет информацию для выбора предпочтительных эффективных схем антиретровирусной терапии первого и второго ряда, схем химиопрофилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку и схем постконтактной химиопрофилактики.

3. Общие положения


ВИЧ-инфекция - болезнь, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хроническое заболевание, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы, приводящим к медленному ее разрушению вплоть до формирования синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), приводящего инфицированного ВИЧ к быстрой гибели. Преимущественное распространение ВИЧ среди молодого населения приводит к повышению смертности, сокращению рождаемости, уменьшению продолжительности жизни населения, сокращению численности работающего населения, увеличению затрат на здравоохранение, вызывает многофакторное деструктивное воздействие на социальную и экономическую жизнь общества.

Возбудитель ВИЧ-инфекции - вирус иммунодефицита человека - относится к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Существует два типа вируса: ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Антиретровирусная терапия (APT) является этиотропной терапией ВИЧ-инфекции. На современном этапе APT не позволяет полностью элиминировать ВИЧ из организма больного, но останавливает размножение вируса, что приводит к восстановлению иммунитета, предотвращению развития или регрессу вторичных заболеваний, сохранению или восстановлению трудоспособности пациента и предотвращению его гибели. Основным критерием эффективности APT является подавление размножения вируса, что выражается в снижении вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. Эффективная противоретровирусная терапия одновременно является профилактической мерой, снижающей опасность пациента как источника инфекции. Кроме того, в настоящее время активно применяются методы постконтактной и доконтактной химиопрофилактики АРВ-препаратами.

Антиретровирусные (противоретровирусные) препараты подавляют размножение ВИЧ, но не способны уничтожить генетический материал вируса, интегрированный в ДНК клетки человека, поэтому не позволяют достигнуть полного излечения от ВИЧ-инфекции.

Резистентность (устойчивость) ВИЧ - это способность ВИЧ проникать в человеческие клетки и размножаться в присутствии антиретровирусных препаратов. Снижение чувствительности ВИЧ к APT обусловлено возникновением мутаций в генах-мишенях АРВТ (кодирующих нуклеотидные последовательности ревертазы, протеазы, интегразы, поверхностных и структурных белков).

Резистентные штаммы ВИЧ могут возникнуть за счет развития мутаций вируса у пациентов, принимающих антиретровирусную терапию (приобретенная резистентность), или быть переданы неинфицированным ранее людям от лиц, у которых такие штаммы присутствуют (первичная, передаваемая резистентность). Как первичная, так и приобретенная резистентность ВИЧ может приводить к снижению эффективности терапии ВИЧ-инфекции у отдельных пациентов и в популяции в целом, ограничивает возможности выбора антиретровирусных препаратов. И хотя для большинства пациентов с резистентностью ВИЧ стандартные схемы терапии второго ряда будут эффективны, в целом для популяции это может приводить к таким серьезным последствиям, как изменения в рекомендуемых предпочтительных схемах антиретровирусной терапии, удорожанию терапии, а как следствие, к снижению охвата лечением нуждающихся больных.

Резистентность ВИЧ возникает в том случае, если воздействие АРВ-препаратов недостаточно для подавления репликации ВИЧ. ВОЗ разделяет на четыре категории факторы, способствующие развитию резистентности:

1) связанные с АРВ-препаратами и схемами терапии (неправильно подобранные схемы терапии, неверная дозировка, взаимодействие с иными лекарственными препаратами, сложные для приема схемы);

2) связанные с вирусом (высокая репликативная активность вируса, наличие у пациента резистентных штаммов до начала APT и вероятное наличие у некоторых субтипов ВИЧ более низкого барьера к выработке резистентности);

3) связанные с пациентом (нарушение режима приема антиретровирусных препаратов при APT (приверженность), в том числе в связи с наличием других заболеваний, детским возрастом, боязнью стигмы и дискриминации и т.п.);

4) связанные с организацией лечения (системы закупок и поставок АРВ-препаратов, дефицит кадров, неразвитая инфраструктура, снижение доступа для пациентов к различным видам медицинской помощи и т. п.).

При осуществлении надзора за распространением резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам необходимо, согласно рекомендациям ВОЗ, организовать работу по трем ключевым направлениям: анализ индикаторов раннего предупреждения появления резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам; анализ распространенности первичной резистентности к АРВ-препаратам; анализ распространенности резистентности к АРВП у больных на первой линии терапии (в том числе отдельно на старте терапии и у детей в возрасте до 18 месяцев). Ключевые составляющие системы надзора за циркуляцией резистентных штаммов ВИЧ, согласно рекомендациям ВОЗ от 2012 г., отражены на рис.1. С увеличением числа пациентов, находящихся на антиретровирусной терапии второго ряда, должны потребоваться дополнительно исследования по распространенности резистентности к АРВП у больных на терапии второго ряда и схемах спасения, но в настоящее время в России это не актуально. Для более эффективного использования полученных данных должен также проводиться анализ распространенности различных типов, субтипов ВИЧ и циркулирующих рекомбинантных форм среди различных категорий больных. Исходя из полученной информации должны формироваться общенациональный подход к профилактике развития резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам и осуществляться мероприятия по оптимизации диагностических исследований и разработке вакцин.


Рис.1. Ключевые составляющие системы надзора за циркуляцией резистентных штаммов ВИЧ по рекомендациям (ВОЗ, 2012)



Целью надзора за резистентностью ВИЧ к АРВ-препаратам является минимизация возникновения и распространения резистентности, ограничения последствий ее распространения для здоровья населения Российской Федерации.

Для достижения поставленных целей необходимо выполнить следующие задачи:

1) изучить уровень распространенности первичной резистентности и характер мутаций к АРВ-препаратам среди людей, недавно инфицированных ВИЧ, в субъектах Российской Федерации;

2) изучить частоту возникновения резистентности и характер мутаций у пациентов, получающих АРТ-терапию первой линии, в том числе уровень распространенности резистентности до начала терапии и у детей в возрасте до 18 месяцев;

3) изучить индикаторы раннего предупреждения появления резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам;

4) на основании всех полученных данных оценить, насколько система предоставления APT в стране способствует профилактике распространения резистентности к АРВ-препаратам;

5) выработать рекомендации по оптимизации системы лечения ВИЧ-инфекции и проведению мероприятий по профилактике распространения резистентности к АРВ-препаратам в стране и отдельных регионах.

Дополнительными задачами, выполнимыми в рамках тех же исследований, являются: оценка распространенности различных типов и субтипов ВИЧ среди инфицированных ВИЧ в субъектах Российской Федерации и, на основании этих данных, оценка адекватности использования различных диагностических систем и направлений разработки вакцин.

В Российской Федерации создана инфраструктура в области диагностики и надзора за резистентностью. В 2013 г. в стране 45 лабораторий сети центров СПИД имели оборудование для проведения исследований по резистентности к АРВП. Регулярно проводится обучение по диагностике устойчивости ВИЧ к АРВ-препаратам. Для обеспечения контроля качества исследований по резистентности создана и введена в работу контрольная панель по резистентности ФСВОК. Создана рабочая группа по резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам при референс-центре по мониторингу за ВИЧ и ВИЧ-ассоциированными инфекциями ФГУН "ЦНИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора. Разработана и внедрена Всероссийская электронная база данных устойчивости ВИЧ к АРВ-препаратам ФГУН "ЦНИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора, сайт которой размещен в интернете по адресу http://hivresist.pcr.ru/.

4. Порядок осуществления надзора за резистентностью ВИЧ к АРВ-препаратам


Стратегия ВОЗ по надзору за резистентностью ВИЧ к АРВП включает восемь элементов:

создание и функционирование рабочей группы по резистентности (включая утверждение плана работы на 5 лет и выделение соответствующего финансирования);

слежение за индикаторами раннего предупреждения;

исследования по мониторингу за резистентностью;

пороговые исследования по первичной резистентности;

разработка специализированной базы данных;

аккредитация лаборатории по генотипированию;

регулярный обзор профилактических мероприятий (в отношении развития и распространения резистентности ВИЧ);

подготовка ежегодного отчета по резистентности ВИЧ.

Для осуществления эффективной работы по надзору за резистентностью ВИЧ к АРВ-препаратам необходимо следовать этому плану.

Необходимо поддерживать работу федеральной рабочей группы по резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам и создать рабочие группы специалистов по резистентности на уровне каждого федерального округа Российской Федерации и в субъектах федерации с наибольшим количеством больных, получающих антиретровирусную терапию. В рабочую группу по резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам на федеральном и региональном уровнях должны войти специалисты по ВИЧ-инфекции Министерства здравоохранения Российской Федерации и Роспотребнадзора, эпидемиологи, специалисты по лабораторной диагностике, врачи-инфекционисты, специалисты по мониторингу и оценке. Рабочая группа должна иметь утвержденный пятилетний план работы и необходимое для ее функционирования финансирование.

Очень важным, обычно не требующим значительного финансирования, а следовательно, доступным ресурсом данных для надзора за резистентностью ВИЧ к АРВ-препаратам является отслеживание индикаторов раннего предупреждения развития резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам.

Сбор данных по первичной и приобретенной резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам должен быть налажен среди детей в возрасте до 18 мес., взрослых мужчин и женщин.

Целесообразно также проводить исследования по надзору за распространенностью резистентности ВИЧ среди пациентов, начинающих получать APT (на момент начала APT, через 12, 24 мес. и среди детей). В некоторых странах мира рекомендовано проводить лабораторные исследования на резистентность ВИЧ среди всех впервые выявленных пациентов и всех пациентов перед началом APT. В Российской Федерации сбор данных по резистентности ВИЧ ведется путем проведения специальных выборочных исследований.

Для сбора и хранения данных по резистентности ВИЧ к АРВП в Российской Федерации создана Всероссийская электронная база данных устойчивости ВИЧ к АРВ-препаратам. Результаты проведенных исследований по резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам в субъекте или федеральном округе Российской Федерации для анализа данных, подготовки ежегодного отчета по резистентности ВИЧ и принятия адекватных управленческих решений должны быть доложены во Всероссийскую электронную базу данных устойчивости ВИЧ к АРВ-препаратам ФГУН "ЦНИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора (http://hivresist.pcr.ru/).

Каждый субъект Российской Федерации должен иметь лицензированную лабораторию для проведения исследований по резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

Российской Федерации целесообразно иметь национальную и региональные, аккредитованные ВОЗ, лаборатории по генотипированию с целью обеспечения высокого качества исследований по резистентности. Всем лабораториям, проводящим исследования по резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам, настоятельно рекомендуется участвовать в системе внешнего контроля качества (ФСВОК) по разделу резистентности ВИЧ.

Федеральная и региональные рабочие группы по лекарственной устойчивости должны ежегодно отчитываться по всем аспектам стратегии надзора за резистентностью ВИЧ к АРВП и распространять эти отчеты. Ежегодные отчеты должны включать рекомендации в отношении конкретных мер по предотвращению возникновения устойчивости и ее передачи.

4.1. Мониторинг индикаторов раннего предупреждения развития резистентности ВИЧ


Всемирная организация здравоохранения разработала систему индикаторов раннего предупреждения развития резистентности ВИЧ к АРВП для оценки проводимой антиретровирусной терапии и выявления факторов, способствующих выработке резистентности ВИЧ.

Целью мониторинга индикаторов раннего предупреждения развития резистентности ВИЧ (ИРП) является оценка качества лечения ВИЧ-инфекции в связи с профилактикой развития резистентности ВИЧ к АРВ-препаратам.

Данные для индикаторов за ограниченный период времени каждого года можно получить из медицинской документации и баз данных по APT. Индикаторы позволяют контролировать: практику назначения и эффективность APT; своевременность получения АРВ-препаратов пациентами и посещение ими ЛПО в назначенное время; долю пациентов, потерянных для последующего наблюдения и продолжающих получать APT первой линии на протяжении более чем 12 месяцев; а также перебои в поставках АРВ-препаратов в регионах страны.

Индикаторы раннего предупреждения характеризуются следующими особенностями:

позволяют выявлять риски возникновения резистентности ВИЧ без применения дорогостоящих методов лабораторного определения лекарственной устойчивости ВИЧ на основе секвенирования;

Доступ к полной версии документа ограничен
Этот документ доступен в системах «Техэксперт» и «Кодекс».