ГОСТ ISO 10993-3-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию

Приложение С
(справочное)

     
Роль изучения канцерогенности имплантатов

С.1 Общая часть

Опухоли, вызванные имплантатами, хорошо известны по экспериментам на крысах. Этот феномен называется "канцерогенезом твердого состояния". Этот феномен описывается таким образом.

Опухоли обычно развиваются вокруг или рядом с имплантатом с частотой, зависящей от нескольких факторов:

a) размеров имплантата (большие имплантаты, как правило, вызывают больше сарком, чем маленькие);

b) формы имплантата (по сведениям, диски вызывают больший эффект);

c) гладкости имплантата (неровные поверхности менее канцерогенны, чем ровные);

d) целостности площади поверхности (чем больше отверстия или поры имплантата, тем меньше случаев опухоли);

e) толщины, для определенных материалов (более толстые имплантаты вызывают больше сарком);

f) продолжительности времени нахождения имплантата в ткани.

Материал, вызывающий опухоли, находясь в форме пленки или листа, в основном, вызовет меньшее число опухолей или не вызовет их вообще, если его имплантировать в форме пудры, нити или пористого материала [33], [34].

С другой стороны, многие отчеты указывают на разницу в распределении образования опухолей при использовании различных материалов одной формы и размера с единым протоколом экспериментальных животных.

Понимание механизма обобщено в монографии IARC [35].

С.2 Процесс и обоснование решения

При таких условиях Рабочая группа пересмотрела настоящее руководство в ISO 10993-3 по созданию исследований канцерогенности.

Рабочей Группе были предоставлены данные, полученные при использовании особо обозначенного протокола, включая определенную и постоянную форму всех имплантируемых материалов [36]. Данный протокол включал в себя двухлетнюю подкожную имплантацию пленочного имплантата размерами 10 мм20 мм(от 0,5 до 1,0 мм) на 30-50 крысах-самцах породы Wistar или F344 в ряде учреждений. Эти данные показали значительное увеличение числа опухолей, обнаруженных у экспериментальных животных по сравнению с ложно оперированной контрольной группой по всем тестируемым материалам, включая номинальный отрицательный контроль. Пропорция экспериментальных животных с опухолями колебалась от 7% с силиконом до 70% с полиэтиленом, однако наблюдалось только небольшое отличие (5%, 7% и 10%), когда исследования были повторены с силиконом. Группа также рассмотрела презентацию новой гипотезы, предполагающей, что канцерогенез твердого состояния может быть связан с вмешательством щелевых межклеточных контактов, вызванных взаимодействием клетка/материал [37]. Группа нашла эту теорию многообещающей, но сочла ее связь с канцерогенным риском для людей неопределенным.

В период дискуссии представители регулирующих органов Европы, Японии и США пришли к соглашению, что определение канцерогенного риска не делалось исключительно на основании канцерогенеза твердого состояния. В немногих известных примерах, когда решение о канцерогенном риске принималось с использованием результатов канцерогенеза твердого состояния, всегда существовали подкрепляющие данные, например положительные результаты мутагенности.

Проведение исследований канцерогенности путем имплантации требует хирургических процедур и на экспериментальных животных, и на группе контроля. Таким образом, проведение таких исследований значительно отражается на состоянии животных. Рассматривая методики исследований канцерогенности при пересмотре данной части ISO 10993, Рабочая Группа пришла к выводу, что требования проводить исследования канцерогенности путем имплантации уже не являются оправданными, учитывая настоящую неопределенную связь с риском для людей. Дополнительным обоснованием явилось отсутствие какой-либо четкой роли данных имплантационных исследований при решениях, касающихся оценки биологической безопасности, в сочетании с явным ухудшением состояния животных.

Однако, если исследования канцерогенности признаны необходимыми (см. 5.4.1), метод, представленный в В.3, может помочь в интерпретации исследований канцерогенности путем имплантации. При проведении таких исследований необходимость параметров исследования должна быть обоснована, а также описана роль исследования при оценке человеческого риска.

С.3 Исследования канцерогенности путем имплантации

Если проводится данная необязательная процедура, необходимо придерживаться следующего протокола.

Несмотря на то, что одна группа максимально имплантируемой дозы (МИД) может быть достаточной, рекомендуются две дозовые группы, включая МИД и ее часть (обычно половину МИД). Группа отрицательного контроля обычно получает сравнимую форму и вид клинически приемлемого материала или рекомендуемого контрольного материала с документально подтвержденным отсутствием канцерогенного потенциала, например полиэтиленовые имплантаты.

МИД материала или медицинского изделия применяется при исследованиях канцерогенности на крысах. Если возможно, эта доза должна в несколько раз превышать наихудший случай воздействия на человека, в миллиграммах на килограмм.

Масса и/или площадь поверхности, определяющая дозу имплантата, должна превышать дозу ожидаемого клинического воздействия. Обоснование выбора дозы должно быть отражено документально. По приемлемости, из тестируемого материала/материалов должен быть изготовлен имплантат подходящей формы в соответствии с ISO 10993-6 с учетом возможности индуцирования канцерогенности твердого состояния (Эффект Оппенгеймера, см. литературу по исследованиям генотоксичности и канцерогенности [31]).