МР 2.1.10.0062-12 Количественная оценка неканцерогенного риска при воздействии химических веществ на основе построения эволюционных моделей

V. ОЦЕНКА ЗАВИСИМОСТИ "ЭКСПОЗИЦИЯ-ОТВЕТ"

5.1. Этап анализа зависимостей "экспозиция-ответ" и "экспозиция-эффект" предусматривает доказательное установление связи между экспозицией и риском нарушений функций органов и систем организма с учетом степени их выраженности нарушений.

5.2. В процессе оценки неканцерогенного риска здоровью при воздействии химических веществ могут использоваться парные математические модели, приведенные в методических руководствах и рекомендациях ведущих международных организаций (WHO, OECD и др.), и содержащиеся в опубликованных научных исследованиях (ЕРА, ATSDR и др.). При отсутствии моделей "экспозиция-ответ" должны использоваться результаты специальных региональных эпидемиологических и контролируемых клинических исследований.

5.3. Эпидемиологические и контролируемые клинические исследования включают когортные исследования с исследованиями типа "случай-контроль", поперечные исследования и анализ временных рядов.

5.4. Контролируемые клинические исследования, включающие определение химических веществ в биологических средах и клинико-лабораторные исследования, проводятся в случаях, когда программой оценки риска предусматривается использование маркеров экспозиции и ответа.

5.5. При моделировании зависимостей "экспозиция-ответ" при оценке неканцерогенного риска закладывается принцип пороговости действия, согласно которому негативные эффекты или ответы со стороны здоровья проявляются, начиная с реперного уровня. Вероятность развития негативных эффектов определяется с использованием региональных моделей, адекватных для конкретного комплекса химических факторов.

5.6. При отсутствии литературных данных о реперной концентрации/дозе такие уровни устанавливаются по результатам эпидемиологических исследований, в ходе которых производится вычисление показателей "отношение шансов" () для всего исследованного диапазона уровней экспозиции. Реперный уровень определяется исходя из условия 1, в качестве реперного уровня принимается величина, соответствующая верхней 95%-й доверительной границе полученной модели. Порядок установления реперных уровней приведен в приложении А (соотношения А5-А7).

5.7. Парные модели, отражающие зависимость "экспозиция-ответ" позволяют получать оценку вероятности развития конкретных ответов (заболеваний и смерти) от воздействия химического вещества:

,                                                  (1)

где: - вероятность -го ответа, обусловленного действием -го химического вещества за время, определенное задачами исследования;

- функция, отражающая зависимость между экспозицией -го химического вещества и вероятностью -го ответа.

Для построения парных моделей могут быть использованы апробированные и адекватные задаче методы математического моделирования, основанные на использовании статистических и токсикологических данных с учетом биологической адекватности модели. Пример математического аппарата приведен в приложении А.

Дополнительные случаи ответов (заболеваний, смертей) в экспонируемой популяции рассчитывается по формуле:

,                                                (2)

где: - число населения, находящегося под воздействием факторов риска.

5.8. Показатели, используемые для оценки зависимости "экспозиция-ответ" должны пересматриваться и дополняться по мере получения новых научных данных, отвечающих требованиям по полноте и качеству исследований. Примеры парных моделей, консенсусно принятых на международном уровне и полученных в результате региональных эпидемиологических исследований приведены в приложении Б.

5.9. Для оценки риска развития нарушений здоровья могут использоваться множественные эволюционные модели, отражающие влияние комплекса химических веществ на риск развития различных нарушений здоровья в зависимости от возраста и длительности воздействия.

5.10. Эволюционные модели строятся на базе существующих математических моделей или полученных в результате региональных эпидемиологических исследований с учетом конкретных условий загрязнения населенных мест. Эмпирические значения коэффициентов эволюционных уравнений, установленные по результатам парного моделирования, учитывают как тяжесть исходов заболеваний, так и степень функциональных нарушений критических органов и систем организма. При построении эволюционной модели учитываются процессы накопления функциональных нарушений в организме за счет естественных причин.

5.11. Эволюционные уравнения записываются в виде рекуррентных соотношений, позволяющих организовывать итерационную расчетную процедуру по временным шагам. Система рекуррентных уравнений, учитывает накопление риска неканцерогенных эффектов на критические органы/системы за счет действия химических веществ:

,                                   (3)

где - риск нарушений -ой системы организма в момент времени ;

- риск нарушений -ой системы организма в момент времени ;

- коэффициент, учитывающий эволюцию риска за счет естественных причин

- временной эмпирический коэффициент, принимаемый в соответствии таблицей В1;

5.12. Модель позволяет рассчитывать неканцерогенный риск на любой заданный момент времени при помощи прогнозирования накопления риска эффектов с учетом продолжительности воздействия и возраста. На этой основе существует возможность прогнозирования ожидаемой продолжительности жизни (прогнозируемая продолжительность жизни) и ее сокращения под воздействием факторов риска.