ГОСТ Р ИСО 10993-4-2009 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 4. Исследования изделий, взаимодействующих с кровью
Приложение А
(справочное)
Доклинические исследования изделий и протезов для сердечно-сосудистой системы
А.1 Общие положения
А.1.1 Обоснование
В настоящем приложении представлена информация по выбору тестов для оценки взаимодействия с кровью изделий, предназначенных для сердечно-сосудистой хирургии. Раздел 6 настоящего стандарта содержит руководство по решению вопроса о необходимости проведения испытаний изделий, контактирующих с кровью.
А.1.2 Классификация
Классификация взаимодействия изделия с кровью, приведенная ниже, дана как основа.
a) Взаимодействие, в результате которого воздействию подвергают, главным образом, изделие, которое может иметь или не иметь нежелательные последствия, подразделяют на следующие группы:
1) адсорбция белков плазмы, липидов, кальция или других веществ из крови на поверхности изделий или абсорбция таких веществ в изделие;
2) адгезия тромбоцитов, лейкоцитов или эритроцитов на поверхности изделия или абсорбция внутриклеточных компонентов в изделие;
3) образование псевдоинтимы или тканевой капсулы на поверхности изделия;
4) изменение механических и других свойств изделия.
b) Взаимодействие, обладающее потенциальным нежелательным воздействием на животное или человека:
1) активация тромбоцитов, лейкоцитов или других клеток, активация коагуляции, активация фибринолиза, активация комплемента, активация других путей иммунотоксичности (иммуносупрессия, повышение иммунитета, иммуномодуляция);
2) образование тромбов на поверхности изделия;
3) движение сгустка крови (тромба) или другого вещества с внутренней поверхности изделия по просвету системы кровообращения (эмболизация);
4) повреждение клеток, циркулирующей крови, приводящее к анемии, гемолизу, лейкопении, тробоцитопении или изменению функции клеток крови;
5) повреждение клеток и тканей, контактирующих с изделием;
6) гиперплазия интимы или скопление (аккумуляция) другой ткани на изделии либо вблизи него, что приводит к снижению кровотока или изменению других функций изделия;
7) адгезия и (или) рост бактерий и других возбудителей инфекции на поверхности изделия.
А.1.3 Достоинства и недостатки животных моделей и in vitro тестирования
Выбор модели с использованием животных может быть ограничен требованиями, связанными с размерами, доступностью определенных видов и их стоимостью. Очень важно, чтобы исследователи внимательно относились к различиям и сходству физиологии выбранных видов животных и человека, особенно связанных с коагуляцией, функцией тромбоцитов и лизисом фибрина, а также с реакцией на фармакологические агенты, такие как анестетики, антикоагулянты, агенты, растворяющие тромбы и тромбоциты, и, наконец, антибиотики.
Так как реактивность животных различных видов неодинакова, и реакция на различные изделия также различна, данные, полученные лишь на животных одного вида, необходимо интерпретировать с осторожностью. Приматы, такие как бабуины, обладают большим сходством гематологических показателей, механизма свертывания крови и сердечно-сосудистой системы с человеческими [30]. Еще одно преимущество заключается в том, что можно использовать большинство иммунологических методов, разработанных для человека, для других приматов. Среди них: ТФ-4, P-TG, ФПА, ТАТ, F. Часто используют собак, что позволяет получить ценную информацию, так как тромбоз, зависящий от примененного изделия, у них возникает быстрее, чем у человека. Это различие можно рассматривать как преимущество использования собак в исследовательских целях. Свиней считают подходящими моделями благодаря сходству сердечно-сосудистой системы и гематологических показателей этого вида и человека. Также следует учитывать влияние хирургического воздействия при имплантации на результаты тестов и вводить соответствующий положительный контрольный образец.
Вследствие существенных отличий в гематологических и гемостатических факторах и их активности кровь человека следует использовать во всех случаях, когда это возможно.
Тромбообразование - процесс динамичный, поэтому для in vitro тестирования тромбообразования целесообразно, насколько это возможно, применение динамических условий (например, в условиях потока, создающих определенные силы сдвига на границе раздела кровь/материал). Для некоторых классов исследования взаимодействия крови с материалами могут быть применены тесты в статике.
Так как пациенты с имплантированными сердечно-сосудистыми изделиями могут получать антикоагулянты и антитромботические лекарства, важно моделировать эти условия in vitro.
Процедуры, используемые для оценки изделий, предназначенных для сердечно-сосудистой хирургии на животных, почти те же, что в клинической практике. Однако, модели с использованием экспериментальных животных позволяют осуществлять постоянный мониторинг и исследование важных переменных при систематическом контроле.
А.1.4 Протоколы тестирования (для экспериментов на животных)
Тромбоз, тромбоэмболия, кровотечение и инфекция - эти явления свидетельствуют о недопустимости использования и дальнейшей разработки уже имеющихся протезов сердечно-сосудистой системы. Для изделий с кратковременным воздействием на кровь (менее 24 ч) важными являются точные определения степени различий гематологических, гемодинамических переменных, а также переменных, характеризующих функционирование изделия, образование массы тромбов и, возможно, эмболия. При длительном, многократном или постоянном контакте (более 24 ч) внимание уделяют методике серии измерений, которые смогут дать информацию относительно времени тромбообразования и тромбоэмболии, потребления компонентов циркулирующей крови, возникновения гиперплазии внутренней поверхности сосудов и инфекции. В обоих типах воздействия и категориях контакта исследование гемолиза имеет важное значение. На образование тромбов может оказывать значительное влияние хирургическая техника, разнообразные, зависящие от времени, тромболитические и эмболитические эффекты, инфекции, вызванные изделием, и возможные изменения поверхности применяемых изделий, например гиперплазия интимы и лизис эндотелия.