КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕКОМЕНДАЦИЯ

от 22 декабря 2020 года N 33

О Руководстве по изучению токсикокинетики и оценке системного воздействия в токсикологических исследованиях лекарственных препаратов

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях гармонизации требований, предъявляемых к доклиническим исследованиям безопасности лекарственных препаратов в части изучения их токсикокинетики и оценки системного воздействия, установленных законодательством государств - членов Евразийского экономического союза,

рекомендует:

Государствам - членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при планировании, проведении и оценке результатов доклинических исследований безопасности лекарственных препаратов в части изучения их токсикокинетики и оценки системного воздействия применять Руководство согласно приложению.

Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
М.Мясникович

Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 22 декабря 2020 года N 33

Руководство по изучению токсикокинетики и оценке системного воздействия в токсикологических исследованиях лекарственных препаратов

I. Общие положения

1. Настоящее Руководство разработано в целях единообразного применения методологии токсикокинетических исследований и выработки рекомендаций по разработке стратегий исследований в токсикокинетике. В настоящем Руководстве приведены подходы к интеграции фармакокинетических исследований в токсикологические исследования, которые позволяют изучить и оценить токсикологические данные и способствуют разработке рациональных дизайнов исследований.

2. В настоящем Руководстве токсикокинетика рассматривается только с точки зрения разработки лекарственных препаратов для медицинского применения.

Основной целью токсикокинетики является описание системной экспозиции введенного действующего вещества (соединения), достигаемой у животных, используемых в токсикологических исследованиях.

3. Токсикокинетические исследования проводятся, как правило, в рамках токсикологических исследований и описываются в настоящем Руководстве как сопутствующие токсикокинетические исследования. Альтернативным вариантом получения токсикокинетических данных является получение их в рамках других вспомогательных исследований, моделирующих условия проведения токсикологических исследований.

4. Токсикокинетические исследования позволяют получить фармакокинетические данные при повторном (многократном) введении действующих веществ исследуемым видам животных при мониторинге соответствующих параметров и тем самым избежать дублирования таких исследований. Оптимальный дизайн сбора данных обеспечит снижение требуемого количества животных.

5. Различные составляющие общей программы доклинического изучения фармакокинетики и метаболизма могут вносить существенный вклад в изучение и оценку токсикологических данных. Вместе с тем токсикокинетические данные описывают фармакокинетику нового действующего вещества при его введении в токсических дозах в токсикологических исследованиях.

6. Токсикокинетика является составной частью программы доклинических исследований и должна повышать ценность получаемых токсикологических данных в рамках токсикологических исследований и при сопоставлении с данными клинических исследований в рамках оценки рисков для качества и безопасности лекарственных препаратов для человека. Несмотря на интеграцию токсикокинетики в токсикологические исследования и ее связующую роль между доклиническими и клиническими исследованиями, основной задачей является изучение и оценка результатов токсикологических исследований, а не установление характеристик базовых фармакокинетических параметров исследуемого вещества.

7. Поскольку разработка лекарственного препарата является динамическим процессом, предусматривающим непрерывную обратную связь между доклиническими и клиническими исследованиями, проведение строго регламентированных процедур по применению токсикокинетики не рекомендуется. Сбор токсикокинетических данных во всех исследованиях не требуется, необходимость получения подобных данных должна быть обоснована результатами научного анализа. Необходимость получения токсикокинетических данных и степень оценки экспозиции в отдельных исследованиях токсичности должны основываться на гибком пошаговом подходе и принятии решений в каждом конкретном случае для получения достаточной информации об анализе рисков и оценке безопасности лекарственного препарата.

8. Условные обозначения фармакокинетических параметров приведены в приложении N 8 к Правилам проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2019 г. N 85.

9. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"анализ профиля" - анализ образцов матрицы (например, 4-8) в рамках интервала дозирования для определения С и (или) С и площади под кривой "концентрация в матрице - время" (AUC);

"аналит" - химическое вещество, анализируемое в выбранных биологических образцах;

"валидация" - подтверждение правильности, прецизионности, воспроизводимости, функции отклика (линейности) и специфичности аналитического метода в отношении изучаемой матрицы и определяемого в количественном выражении аналита;

"матрица" - биологическая жидкость (плазма, моча, сыворотка и др.), кровь или другая ткань, подлежащие анализу;

"мониторинг" - отбор небольшого количества (например, 1-3) образцов матрицы в течение интервала дозирования для определения С или С;

"подтверждающие данные" - данные включенные в дизайн исследования токсичности для изучения 2 отдельных этапов: подтверждения экспозиции у лабораторных животных с достижением соответствующих уровней системных концентраций действующего вещества (соединения) и (или) его метаболита (метаболитов) и подтверждения приемлемости метаболического профиля исследуемого вида животных. Подтверждающие данные, как правило, получают по результатам исследований метаболизма у животных, а также исследований с участием человека;

"сопутствующие токсикокинетические исследования" - исследования, проводимые в рамках исследования токсичности у всех животных, либо у соответствующих подгрупп, либо у дополнительной группы лабораторных животных;

"спутниковые группы" - группы лабораторных животных, включенные в дизайн и план проведения исследования токсичности, получающие вмешательство и содержащиеся в условиях, аналогичных условиям содержания и вмешательству, получаемому лабораторными животными в основном исследовании, но используемые только в сопутствующем токсикокинетическом исследовании;

"токсикокинетика" - получение в целях оценки системной экспозиции, фармакокинетических данных в рамках проведения доклинических токсикологических исследований или в специально спланированных вспомогательных исследованиях. Указанные данные используются для интерпретации результатов токсикологических исследований и их значимости для клинической безопасности;

"экспозиция" - воздействие действующего вещества (соединения), в том числе и его метаболита (метаболитов), выражаемое его фармакокинетическими параметрами, указывающими на местную или системную нагрузку на исследуемый вид животных. Наиболее часто используемыми фармакокинетическими параметрами являются площадь под кривой "концентрация в матрице - время" (AUC) и (или) максимальная концентрация в матрице (С), или при любом другом выбранном моменте времени (С) в рамках интервала дозирования. В определенных случаях более подходящими являются другие фармакокинетические параметры.

II. Цели токсикокинетики и определяемые фармакокинетические параметры

10. Первичной (основной) целью токсикокинетики является описание системной экспозиции, достигаемой у исследуемых животных, и ее зависимости от величины дозы и характера протекания токсикологического исследования с учетом оценки в соответствии с пунктом 35 настоящего Руководства.

11. Вторичными целями токсикокинетики являются:

установление соотношения экспозиции, достигаемой в токсикологических исследованиях, с токсикологическими данными и оценка значимости указанных данных для клинической безопасности;

дополнительное обоснование выбора видов животных и режима дозирования в доклинических токсикологических исследованиях;

получение сведений, которые вместе с токсикологическими данными помогут спланировать последующие доклинические токсикологические исследования.

12. Указанные цели можно достичь путем определения одного или нескольких фармакокинетических параметров на основе измерений, выполненных в соответствующие временные точки в ходе отдельных исследований. Такими измерениями, как правило, является определение концентрации в плазме (цельной крови или сыворотке) исходного соединения и (или) его метаболита (метаболитов), и их выбор следует осуществлять в индивидуальном порядке. Для оценки экспозиции в токсикокинетических исследованиях наиболее часто используемыми фармакокинетическими параметрами являются AUC, С и С в плазме. Для отдельных соединений экспозицию целесообразнее рассчитывать на основании их несвязанной (с белками плазмы) концентрации. Для отдельных соединений целесообразно использовать измерение иных параметров для оценки экспозиции (например, экскрецию с мочой). При интерпретации токсикокинетических данных также существенную информацию могут представлять производные параметры (например, биодоступность, период полувыведения, фракция несвязанного действующего вещества и объем распределения). Выбор фармакокинетических параметров и временных точек следует осуществлять для каждого соединения в индивидуальном порядке, принимая во внимание указания, приведенные в разделе III настоящего Руководства.

13. Токсикокинетические данные допускается получать от всех особей животных, включенных в токсикологическое исследование, репрезентативных подгрупп, спутниковых групп (с учетом положений подраздела 4 раздела III настоящего Руководства) или в отдельных исследованиях.

14. К токсикологическим исследованиям, в которых используются токсикокинетические данные, относятся исследования токсичности с однократным и повторным (многократным) введением действующего вещества (соединения), исследования репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности. Токсикокинетические данные также могут оказаться важными при оценке последствий предлагаемого изменения клинического пути введения.

III. Общие принципы токсикокинетических исследований

15. Токсикологические исследования следует проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81, сопутствующие токсикокинетические исследования также должны соответствовать указанным Правилам. Токсикокинетические исследования, проведение которых планируется ретроспективно, для получения определенного набора данных в условиях, моделирующих условия токсикологических исследований, также должны соответствовать указанным Правилам, если они необходимы для оценки безопасности лекарственного препарата.

1. Количественное определение экспозиции действующего вещества (соединения)

16. Количественное определение системной экспозиции позволяет оценить нагрузку на исследуемый вид животных и способствует изучению и оценке сходств и различий в токсичности между дозовыми группами, животными разного вида и пола. Экспозиция действующего вещества (соединения) может выражаться в виде концентрации в плазме (сыворотке или крови) или AUC исходного соединения и (или) его метаболита (метаболитов). В некоторых случаях исследования направлены на изучение концентраций действующего вещества (соединения) в тканях организма животного. При планировании токсикологических исследований необходимо учитывать экспозицию действующих веществ и дозозависимость у человека в терапевтическом диапазоне доз (предполагаемом или установленном) для того, чтобы получить соответствующую экспозицию при различных уровнях доз в исследованиях токсичности на животных. Следует также учитывать потенциальные межвидовые различия (качественные или количественные) в фармакодинамике действующего вещества.

17. Фармакодинамические эффекты и токсичность также могут являться подтверждением экспозиции действующего вещества, а в некоторых случаях заменить собой фармакокинетические параметры.

В ходе токсикокинетического мониторинга или анализа профиля токсичности необходимо установить достигнутую в ходе исследования величину экспозиции, которая может быть причиной возникновения нелинейных, дозозависимых изменений экспозиции. Токсикокинетические сведения могут использоваться для более качественного межвидового сравнения токсичности, чем простое сравнение токсичности по оценке отношений "доза/масса тела" или "доза/площадь поверхности тела".

2. Обоснование временных точек взятия образцов

18. Частота временных точек взятия жидкостей организма животного в сопутствующих токсикокинетических исследованиях должна определяться необходимостью получения требуемых данных, но быть не настолько высокой, чтобы сказаться на нормальном ходе исследования или причинить неоправданный физиологический стресс животному. В целях обеспечения единого подхода ко всем животным, в случае если образцы берутся у животных из основного исследования, необходимо заранее определить, будут ли образцы в исследовании отбираться у всех особей, получивших дозу действующего вещества, и контролей, или отбор будет осуществляться в репрезентативных подгруппах одинакового размера. В каждом исследовании следует обосновывать количество временных точек, достаточных для оценки экспозиции. Обоснование должно основываться на токсикокинетических данных, полученных в предыдущих токсикологических исследованиях, в пилотных исследованиях и исследованиях по поиску диапазона доз, в отдельных исследованиях на той же животной модели или на других моделях, позволяющих выполнить надежную экстраполяцию.

3. Установление величин доз для достижения требуемой экспозиции

19. Установление величин доз в токсикологических исследованиях в значительной степени определяется токсикологическими данными и фармакодинамическими ответами исследуемых видов животных. Вместе с тем на установление величин доз могут влиять следующие токсикокинетические факторы.

Низкие дозы

20. При низкой дозе (предпочтительно нетоксической) следует стремиться к тому, чтобы экспозиция у животных в любом токсикологическом исследовании равнялась или незначительно превышала максимальную ожидаемую экспозицию (или экспозицию, которая будет достигнута) у пациентов. В данном случае под нетоксической дозой (считающейся совпадающей с дозой, не оказывающей явного нежелательного эффекта) понимается доза, при которой отмечается определенный фармакологический ответ, но при этом не проявляются никакие нежелательные эффекты. Несмотря на то, что такое идеальное состояние экспериментальной модели не всегда достижимо и низкие дозы нередко требуют определения на основании токсикологических расчетов, следует определить системную экспозицию.

Промежуточные дозы

21. В зависимости от целей токсикологического исследования экспозиция при промежуточных дозах должна, как правило, представлять соответствующую кратную экспозицию (или ее долю) при низких (высоких) дозах.

Высокие дозы

22. Высокие дозы в токсикологических исследованиях, как правило, определяют на основании токсикологических расчетов. Вместе с тем необходимо оценить экспозицию, достигаемую при используемых дозах.

23. Если токсикологические данные подтверждают, что абсорбция соединения ограничивает экспозицию исходного соединения и (или) его метаболита (метаболитов) (в этом случае необходимо установить, что именно абсорбция является этапом ограничивающим скорость и что ограничения экспозиции введенного вещества не обусловлены повышенным клиренсом), при отсутствии иных дозолимитирующих ограничений (пределы допустимых объемов перорального введения жидкостей животным могут не позволять ввести необходимую дозу для относительно нетоксических соединений, применяемых в форме растворов или суспензий) в качестве высшей используемой дозы необходимо принять наименьшую дозу вещества, обеспечивающую максимальную экспозицию.

24. Если выбранные дозы приводят к нелинейной кинетике соединения, следует подробно изучить и оценить все разновидности токсикологических данных.

Для соединений с нелинейной кинетикой, в результате насыщения процессов клиренса, экспозиция такого соединения может неожиданно возрастать. Повышение экспозиции может также происходить во время исследования соединений, обладающих чрезвычайно длительным периодом полувыведения. Следует уделять особое внимание соединениям, Стах которых достигает высоких значений в течение относительно короткого времени в интервале дозирования. И наоборот, неожиданно низкая экспозиция может быть обусловлена аутоиндукцией метаболизирующих ферментов.

Вместе с тем нелинейная кинетика соединения необязательно должна приводить к ограничениям дозы в токсикологических исследованиях или отказу от использования полученных данных. В этом случае токсикокинетика может использоваться для оценки зависимости экспозиции от дозы.

4. Степень оценки экспозиции в токсикологических исследованиях

25. В целях получения основной информации для оценки рисков системную экспозицию соединения в токсикологических исследованиях следует оценивать на достаточном количестве животных и дозовых групп. Проводить анализ образцов, полученных от контрольных групп, как правило, не требуется. Допускается получить образцы, а затем проанализировать их, если предполагается, что это необходимо для изучения и оценки результатов или валидации аналитического метода.

26. Сопутствующие токсикокинетические исследования допускается проводить на всех животных или репрезентативной доле от общей группы животных, используемых в основном исследовании, или на специальных спутниковых группах (с учетом положений пунктов 13, 23 и 24 настоящего Руководства). Если животные крупные, то образцы для получения токсикологических данных, как правило, берут у животных из основного исследования, но в случае использования мелких видов животных (грызунов) требуются спутниковые группы.

27. Следует использовать минимальное количество животных, достаточное для получения необходимых токсикокинетических данных. При отсутствии обоснований, в случае если в основном исследовании используются самцы и самки, оценку экспозиции проводят на животных обоего пола.

28. Получать токсикокинетические данные из исследований различной продолжительности необязательно, если режим дозирования принципиально не меняется.