КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ
РЕШЕНИЕ
от 15 сентября 2020 года N 111
В соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года Коллегия Евразийской экономической комиссии
решила:
1. Утвердить прилагаемое Руководство по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности липосомальных лекарственных препаратов для внутривенного введения.
2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликование.
Председатель
Коллегии Евразийской
экономической комиссии
М.Мясникович
УТВЕРЖДЕНО
Решением Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 15 сентября 2020 года N 111
Руководство по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности липосомальных лекарственных препаратов для внутривенного введения
I. Общие положения
1. Одна из стратегий разработки систем доставки липосомальных лекарственных препаратов для внутривенного введения (далее - липосомальные лекарственные препараты) с целью усовершенствования специфичной для каждого заболевания направленности действия, контроля скорости высвобождения действующего вещества и (или) получения лекарственной формы, пригодной для клинического применения, заключается во включении (инкапсулировании) действующего вещества (веществ) в водную фазу липосомы или в ее встраивании в липидный компонент (связывании). В классическом определении липосомы представляют собой искусственно созданные везикулы, которые состоят из одного или нескольких концентрических липидных бислоев, содержащих в себе одну или несколько водных камер (компартментов), и к которым относятся моно- и мультиламеллярные липосомы, мультивезикулярные липосомы и липосомы, покрытые полимерной оболочкой.
2. В любом лекарственном препарате часть действующего вещества может находиться вне липосом - в свободной форме в основном растворе.
3. Поскольку липосомальные лекарственные препараты обладают рядом критических фармакокинетических свойств (включая их быстрое распознавание и элиминацию моноцитарно-фагоцитарной системой организма и преждевременное высвобождение действующего вещества из липосомы (нестабильность)), такие физико-химические свойства липосом, как размер частиц, текучесть (жидкостность) мембраны, поверхностный заряд и состав способствуют возникновению подобных критических фармакокинетических свойств in vivo. Свойства некоторых липосомальных лекарственных препаратов улучшались после добавления стеролов (например, холестерола), уменьшения размера и модификации поверхности с помощью ковалентного связывания с полимерами (например, с полиэтиленгликолем).
4. В противоположность лекарственным препаратам, в которых действующее вещество находится в форме истинного раствора, липосомальные лекарственные препараты обладают характеристиками распределения после внутривенного введения и зависящими от состава и специфики процесса производства. Поэтому аналогичные концентрации их действующих веществ в плазме могут не коррелировать с терапевтической активностью. Даже в случаях, когда состав липосом идентичен, изменения в их производстве, контроле соблюдения технологии производства липосом и контроле качества готового лекарственного препарата могут приводить к различной терапевтической активности липосомальных лекарственных препаратов. Для того чтобы гарантировать безопасность и эффективность нового липосомального лекарственного препарата, следует установить в полном объеме характеристики его стабильности и фармакокинетики (включая распределение в тканях). Это обусловлено тем, что различия между воспроизведенным и референтным липосомальными лекарственными препаратами в части, касающейся стадий процесса производства и состава липосомального лекарственного препарата, могут значительно влиять на его безопасность и эффективность вследствие изменений характера взаимодействия "липосома - клетка" и распределения липосом по их физическим характеристикам, которые невозможно обнаружить с помощью обычных исследований биоэквивалентности. При составлении программы доклинических и клинических исследований липосомальных лекарственных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов конкретного референтного липосомального лекарственного препарата, следует учитывать цели разработки последнего, а также данные, обосновывающие его применение.
5. Референтный липосомальный лекарственный препарат, используемый в исследованиях сопоставимости, должен быть зарегистрирован в качестве липосомального лекарственного препарата на территориях государств - членов Евразийского экономического союза (далее - государства-члены), его следует использовать в качестве контроля во всех предлагаемых фармацевтических испытаниях показателей качества, а также в опорных доклинических и клинических исследованиях сопоставимости.
6. В настоящем Руководстве описаны принципы оценки липосомальных лекарственных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов референтных липосомальных лекарственных препаратов. Настоящее Руководство не содержит требований к выбору конкретной стратегии при проведении химико-фармацевтических доклинических или клинических исследований.
Поскольку в настоящее время имеются ограниченные данные о фармацевтической разработке воспроизведенных липосомальных лекарственных препаратов, в настоящем Руководстве приведены общие указания по подтверждению и оценке сопоставимости таких воспроизведенных липосомальных лекарственных препаратов референтным липосомальным лекарственным препаратам. По вопросам подтверждения сопоставимости отдельных видов липосомальных лекарственных препаратов следует обращаться за научной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78.
7. Применение настоящего Руководства позволит разработчику (производителю) липосомального лекарственного препарата получить необходимые данные о качестве, данные доклинических и клинических исследований для обоснования регистрации липосомальных лекарственных препаратов, разрабатываемых в качестве аналогов референтного липосомального лекарственного препарата. Настоящее Руководство содержит указания по следующим вопросам:
представление фармацевтических данных в составе регистрационного досье лекарственного препарата, необходимых для подтверждения сопоставимости воспроизведенного липосомального лекарственного препарата к референтному липосомальному лекарственному препарату или для подтверждения сопоставимости измененного липосомального лекарственного препарата к первоначальному липосомальному лекарственному препарату в целях обоснования сопоставимой безопасности и эффективности таких препаратов;
необходимость проведения доклинических и клинических исследований и обстоятельства, позволяющие отказаться от проведения определенных исследований;
дизайн релевантных доклинических исследований in vivo и потенциальная роль моделей in vitro.
8. Принципы, изложенные в настоящем Руководстве, также могут применяться к новым видам лекарственных препаратов, подобным липосомальным и везикулярных лекарственных препаратов, которые могут находиться в разработке (включая пути введения, отличные от внутривенного). Лекарственные препараты на основе фосфолипидов, в которых не происходит высвобождение действующего вещества из фосфолипидной системы, то есть в которых такая система служит исключительно растворителем действующего вещества, не относятся к липосомальным или к лекарственным препаратам подобным липосомальным и в настоящем Руководстве не рассматриваются.
II. Определения
9. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:
"несвязанное действующее вещество, неинкапсулированное действующее вещество, свободное действующее вещество" (unentrapped, unencapsulated or free active substance) - действующее вещество, находящееся вне липосомы. В рамках настоящего Руководства свободная концентрация равнозначна концентрации несвязанного действующего вещества независимо от того, связано ли действующее вещество с плазменными или иными тканевыми белками;
"общая концентрация действующего вещества" (total concentration of active substance) - суммарная концентрация связанного и несвязанного с липосомами действующего вещества;
"связанное действующее вещество, инкапсулированное действующее вещество" (entrapped or encapsulated active substance) - действующее вещество, находящееся внутри липосомы и отделенное от биологической матрицы одной или более липидной мембраной;
"текучесть мембраны" (membrane fluidity) - способность большей части липидов и белков, входящих в состав мембраны, диффундировать в пределах ее липидного бислоя.
III. Общие требования к качеству липосомальных лекарственных препаратов
10. Критичные показатели качества липосомальных лекарственных препаратов могут оказывать значимое влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства in vivo по следующим причинам:
а) скорость высвобождения действующего вещества из липосом может влиять на фармакокинетику и фармакодинамику, а также на профиль безопасности и эффективности липосомального лекарственного препарата;
б) связанное действующее вещество может не обладать биологической доступностью и может быть защищено от деградации, а также от метаболизма при нахождении в липосоме;
в) фармакокинетика связанного действующего вещества может контролироваться фармакокинетикой носителя (то есть липосом), на которую в свою очередь влияют:
физико-химические свойства липосом;
физико-химическое состояние связанного действующего вещества;
взаимодействие, которое возникает между компонентами липосомы и биологической средой или которое определяется ими;
г) состав препарата может влиять на поглощение и распределение действующего вещества в тканях.
11. Перед началом доклинической и клинической разработки липосомального лекарственного препарата следует подтвердить фармацевтическую сопоставимость между воспроизведенным и референтным липосомальными лекарственными препаратами. Вследствие сложности состава липосомальных лекарственных препаратов изолированное подтверждение фармацевтической сопоставимости с референтным препаратом не может заменить доклинические и (или) клинические данные, но может служить обоснованием сокращения объема таких исследований. Объем и сложность доклинических и клинических исследований должны определяться результатами исследований сопоставимости на каждой стадии.
1. Установление характеристик качества
12. Критичным для обеспечения качества липосомального лекарственного препарата является правильное определение его значимых физико-химических свойств. При подготовке регистрационных досье липосомальных лекарственных препаратов всех видов необходимо изучить следующие параметры:
а) критический анализ липидных компонентов (описание, источник и установление характеристик, производство, количественное определение, профиль примесей, изомеры и характеристики стабильности);
б) качество, чистота и стабильность прочих критичных вспомогательных веществ;
в) идентификация и контроль ключевых промежуточных продуктов процесса производства;
г) соответствие отношения "действующее вещество - липидные компоненты" на значимых стадиях производства допустимому диапазону (в целях обеспечения постоянства функциональных характеристик препарата);
д) морфология, средний размер и распределение липосом по размеру, наличие агрегации;
е) доля связанного действующего вещества (отношение свободного к связанному);
ж) стабильность действующего вещества, липидов и функциональных вспомогательных веществ в готовом препарате, включая количественное определение критичных продуктов деградации (например, лизофосфатидилхолина, окисленных (гидролизованных) фрагментов);
з) скорость высвобождения действующего вещества из липосомы in vitro в физиологических (клинически значимых) средах.
13. Следует разработать надежные и обладающие дискриминирующей способностью валидированные методы оценки высвобождения in vitro в целях:
проведения мониторинга имитации высвобождения действующего вещества из липосом в физиологических (клинически значимых) средах. При наличии обоснований допустимо испытание на утечку (leakage test) in vitro в релевантной среде в различных условиях (например, в диапазоне температур и значений рН);
проведения мониторинга стабильности при хранении (он должен быть достаточно чувствительным, чтобы обеспечивать постоянство серий);
исследования стабильности в предполагаемых условиях применения;
исследования устойчивости процесса восстановления и (или) приготовления в аптеке.
14. Качество и чистота исходных липидных материалов - основополагающий фактор качества лекарственного препарата, в связи с этим особенно важным является надлежащее установление характеристик и составление спецификаций на исходный липидный материал. Необходимо должным образом проанализировать характеристики, определяющие функциональность, в соответствии со статьей "Функциональные характеристики вспомогательных веществ" Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - с соответствующими статьями фармакопеи государств-членов. Объем представляемых сведений в составе регистрационного досье зависит от сложности вспомогательных веществ. Использование нескольких источников (например, животных, растительных, синтетических) или поставщиков липидных компонентов потребует дополнительного проведения исследований по установлению их характеристик и сопоставимости.
15. В зависимости от конкретной функции липосом (например, модификации распределения действующего вещества путем инкапсуляции в целях улучшения профиля безопасности или модификации фармакокинетики липосом посредством пэгилирования) в регистрационном досье также указываются следующие дополнительные параметры:
а) поддержание целостности готовой липосомальной формы в плазме;
б) характеристика процесса фазового перехода липидного бислоя (например, температура и энтальпия переходов);
в) определение поверхностного заряда липосом;
г) значение рН внутренней камеры липосом, наполняемых по градиенту рН;
д) установление характеристик физического состояния действующего вещества внутри липосомы (например, в случае доксорубицина - образование осадка) (если значимо);
е) распределение действующего вещества внутри липосомы (например, на поверхности, в бислое, внутренней среде);
ж) в отношении конъюгированных (например, пэгилированных) липосомальных лекарственных препаратов:
з) качество и чистота пэгилированного исходного материала являющиеся основополагающими факторами качества лекарственного препарата;
и) химические данные о достижении конъюгации (например, ПЭГ-липиды или аналогичные конструкции с полиэтиленгликолем или без него);
к) молекулярная масса конъюгированного липида и распределение по размеру (дисперсность);
л) расположение полиэтиленгликоля на поверхности;
м) стабильность конъюгата.
16. Необходимо определить перечень испытаний, которым липосомальный лекарственный препарат планируется подвергать рутинно. Он должен основываться на параметрах, использованных для характеристики препарата в соответствии с пунктами 11, 12 и 14 настоящего Руководства.
2. Установление фармацевтической сопоставимости
17. Качественный и количественный состав разрабатываемого липосомального лекарственного препарата должен быть идентичным составу референтного липосомального лекарственного препарата или практически совпадать с ним.
18. Как правило, заявитель липосомального лекарственного препарата, разрабатываемого по аналогии с референтным препаратом, не имеет доступа к сведениям о процессе производства референтного липосомального лекарственного препарата. В целях получения доказательств того, что характеристики разрабатываемого и референтного липосомального лекарственного препарата сопоставимы, необходимо выполнить расширенную программу испытаний, с применением современных методов параллельного установления характеристик обоих липосомальных лекарственных препаратов. В эту программу необходимо включить все значимые испытания, описанные в подразделе 1 настоящего раздела, подходящие для правильной характеристики воспроизведенного липосомального лекарственного препарата и липосомального лекарственного препарата сравнения, в особенности в отношении характеристики их функциональных свойств in vivo.
