Р 1323565.1.027-2019

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ

Руководство по группировке схожих химических веществ в токсикологически значимые категории для устранения пробелов в информации о токсичности при помощи программного обеспечения ОЭСР QSAR Toolbox

Guideline on grouping of the similar chemicals into toxicologically relevant categories to fill in data gaps regarding to the toxicological information by using the OECD QSAR Toolbox software

ОКС 71.100.01

Дата введения 2020-05-01

Предисловие

1 РАЗРАБОТАНЫ Ассоциацией "Некоммерческое партнерство Координационно-информационный центр государств - участников СНГ по сближению регуляторных практик" (Ассоциация "НП КИЦ СНГ")

2 ВНЕСЕНЫ Техническим комитетом по стандартизации ТК 339 "Безопасность сырья, материалов и веществ"

3 УТВЕРЖДЕНЫ И ВВЕДЕНЫ В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 28 ноября 2019 г. N 1278-ст

4 ВВЕДЕНЫ ВПЕРВЫЕ

Правила применения настоящих рекомендаций установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящим рекомендациям публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящих рекомендаций соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

В настоящее время отмечается, что анализ и выявление опасных свойств новых химических веществ широко востребованы в различных отраслях промышленности. Лабораторные исследования (испытания) новых химических веществ достаточно дороги, и, принимая во внимание интенсификацию химической промышленности и прогнозы специалистов о синтезе свыше 300 миллионов новых химических веществ только в течение последующих 30 лет, проблема поиска доступных и быстрых методов по выявлению свойств неизученных химических веществ как никогда актуальна.

Для устранения пробелов в информации об опасных свойствах новых химических веществ, в частности о токсичности, целесообразно использование альтернативного лабораторным испытаниям аналогового подхода Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR). С помощью данного подхода возможно построение моделей, позволяющих по структурам химических соединений предсказывать их свойства.

Организацией экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) разработана программа QSAR Toolbox, которая базируется на поиске количественных соотношений структура - свойство посредством методов математической статистики, позволяющих по описанию структур химических веществ предсказывать их свойства (в том числе по воздействию на организм). При этом программа QSAR Toolbox способна прогнозировать свойства как на качественном уровне (например, будет ли химическое вещество обладать тем или иным видом воздействия на организм), так и на количественном уровне (прогнозирование численных значений свойств).

Настоящее руководство знакомит пользователя с возможностями программного обеспечения ОЭСР QSAR Toolbox, которое может быть использовано для устранения пробелов в информации о токсичности химических веществ и решения вопроса о целесообразности проведения исследований in vitro и/или in vivo, что в свою очередь, например, может быть использовано при формировании отчета о химической безопасности для новых химических веществ в рамках процедуры нотификации новых химических веществ согласно техническому регламенту [1].

     1 Область применения

Настоящие рекомендации по стандартизации разработаны на основании англоязычного руководства ОЭСР по использованию функциональных возможностей программы QSAR Toolbox*.

______________

* QSAR Toolbox Application manual https://www.oecd.org/chemicalsafety/risk-assessment/TB4 Application manual F1.compressed.pdf.

Данное руководство направлено на работу с программой ОЭСР QSAR Toolbox, позволяющей группировать химические вещества в токсикологически значимые категории для устранения пробелов в информации о токсичности. Основная цель программы - предоставить возможность использовать методологию QSAR для группировки химических веществ по категориям и заполнения пробелов в информационных данных, используя анализ тенденций, метод аналогий и возможности программы QSAR Toolbox, базирующиеся на поиске количественных соотношений структура - свойство. Справочная информация о концепции химических категорий представлена в руководстве по группировке химических веществ.

Данное руководство помогает пошагово изучить основные функции панели инструментов программы QSAR Toolbox с помощью примеров. В дополнение ОЭСР рекомендует просматривать дополнительные материалы по изучению функций QSAR Toolbox**.

______________

** Пользователю рекомендуется просматривать дополнительные материалы по изучению функций QSAR Toolbox, такие как: https://qsartoolbox.org/. http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/oecdquantitativestructure-activityrelationshipsprojectqsars.htm. http://toolbox.oasis-lmc.org/

     2 Термины и определения

В настоящих рекомендациях применены следующие термины с соответствующими определениями:

2.1 аналоги: Химические соединения одного структурного типа, отличающиеся по составу на определенное число структурных единиц.

2.2 каноническая SMILES (Canonical SMILES): Версия спецификации, включающая правила канонизации, позволяющие записать формулу молекулы любого вещества однозначным образом.

Примечание - Эти правила касаются выбора первого атома в записи, направления обхода циклов, выбора направления основной цепи при разветвлениях. Поскольку в разных пакетах молекулярного моделирования используются различные алгоритмы канонизации SMILES, вследствие чего могут получаться разные записи одной и той же молекулы, понятие "каноническая SMILES" не является абсолютным. Данная версия стандарта обычно применяется для индексирования и проверки уникальности молекул в базах данных.

2.3 изомерическая SMILES (Isomeric SMILES): Версия спецификации, позволяющая включать в запись данные об изотопном составе, конфигурации асимметрических атомов углерода и двойных связей.

Примечание - Особенность этой версии по сравнению с официальной номенклатурой ИЮПАК в том, что изомерическая SMILES позволяет хранить информацию о молекулах, для которых известны конфигурации лишь некоторых хиральных центров или двойных связей.

2.4

2.5 dice: Четыре фактора, определяющие оценку вероятности успеха проекта, основанного на объективных измерениях:

D - Продолжительность (Duration),

I - Ответственность (Integrity),

С - Приверженность (Commitment),

Е - Усилие (Effort).

Примечание - Каждому фактору присваивается число от 1 (благоприятный) до 4 (маловероятный).

     3 Общие положения

Программа QSAR Toolbox имеет несколько функций, позволяющих выполнять такие операции, как:

- идентифицировать аналоги для химического вещества, получать экспериментальные результаты, доступные для этих аналогов, и восполнять недостаток в данных, используя метод аналогий или анализ тенденций;

- классифицировать широкий спектр химических веществ, используя соответствующий инструмент или воспроизводя необходимую операцию;

- заполнять пробелы в данных для любого химического вещества, используя хранилище моделей QSAR;

- оценивать корректность потенциального аналога для метода аналогий;

- оценивать пригодность (точность) модели QSAR при заполнении пробелов в данных для конкретного химического вещества;

- строить модели QSAR.

Данное руководство распространяется на первую операцию, то есть выбор возможных аналогов для химического вещества: извлечение экспериментальных результатов, доступных для этих аналогов, и восполнение недостатка в данных, используя метод аналогий или анализ тенденций.

Рассмотренный в руководстве пример направлен на восполнение информационных пробелов по вопросу сенсибилизации кожи к воздействию 4-нитробензоилхлорида (CAS N 122-04-3).

     4 Модуль "Ввод данных" ("Input")

При запуске программы QSAR Toolbox открывается панель инструментов. Для начала работы необходимо нажать кнопку "Ввод данных" ("Input") (рисунок 1).

     Рисунок 1 - Панель инструментов с выделенным модулем "Ввод данных"

Модуль "Ввод данных" предназначен для выбора необходимого химического вещества, с которым предстоит дальнейшая работа при помощи функциональных возможностей инструментария программы. Идентификация химического вещества может быть проведена по названию, номеру CAS, путем зарисовки структурной формулы, путем использования SMILES (спецификация упрощенного представления молекул в строке ввода) или путем выбора необходимого химического соединения из списка, базы данных, реестра или файла.

Пример - В начале работы необходимо нажать на кнопку "СAS #" 1, ввести номер СAS 4-нитробензоилхлорида (CAS N 122-04-3), нажать на кнопку "Search" ("Поиск") 2 и после появления правильной химической структуры нажать на кнопку "ОК" ("Принять") 3 во всплывающем окне (рисунок 2).

     1 - кнопка "CAS #"; 2 - кнопка "Search" ("Поиск"); 3 - кнопка "ОК" ("Принять")

     Рисунок 2 - Пример работы в модуле "Ввод данных"

Если структура вещества имеет несколько номеров CAS или структура согласуется с несколькими веществами (например, в случае сложных химических соединений), происходит идентификация некоторого количества химических структур. При этом необходимо выбрать одно вещество для последующей обработки данных.

Затем выбранное вещество отображается в матрице данных, после чего необходимо перейти к следующему модулю (рисунок 3).

     Рисунок 3 - Добавление идентифицированного вещества в матрицу данных

Цветовой код указывает на достоверность идентифицированного химического вещества:

- зеленый - между веществом и выбранной структурой существует высокая степень родства. Этот цвет присваивается, если структура вещества подтверждается в нескольких базах данных;

- желтый - между веществом и выбранной структурой существует средняя степень родства. Цвет присваивается, если структура вещества подтверждается в нескольких базах данных, однако достоверность баз данных не может быть установлена;

- красный - между веществом и выбранной структурой существует плохая степень родства. Цвет присваивается, если вещество соответствует разным структурам в отличных друг от друга базах данных.

     5 Модуль "Профилирование" ("Profiling")

После отображения выбранного вещества в матрице данных необходимо перейти к следующему модулю "Профилирование", нажав на кнопку "Профилирование" ("Profiling") на верхней панели инструментов (рисунок 4).

     Рисунок 4 - Панель инструментов с выделенным модулем "Профилирование"

Модуль "Профилирование" позволяет получить информацию путем осуществления выборки из массива данных по определенному критерию на основе идентификации вещества или его структуры. Панель инструментов программы в настоящее время содержит большой список "Профилей", которые идентифицируют принадлежность к ранее определенным категориям (например, категории, определенные US-ЕРА* для оценки новых химических веществ, или категории, оцененные в рамках программы ОЭСР по химическим веществам с высоким объемом производства), а также механизмам или принципам действий. Сводную информацию можно получить, выбрав название профиля 1, затем щелкнуть по нему правой кнопкой мыши и нажать кнопку "About" ("Узнать больше") 2 (рисунок 5).