ГОСТ 34553-2019

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЯ ПО ВОЗДЕЙСТВИЮ ХИМИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА

Токсикокинетические испытания

Methods of testing the chemicals of human hazard. Toxicokinetic tests

     

МКС 75.080
         11.020

         11.120.01

Дата введения 2020-06-01

Предисловие

Цели, основные принципы и общие правила проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 ПОДГОТОВЛЕН Федеральным государственным унитарным предприятием "Российским научно-техническим центром информации по стандартизации, метрологии и оценке соответствия" (ФГУП "СТАНДАРТИНФОРМ") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 5

2 ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3 ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации от 30 июля 2019 г. N 120-П

За принятие проголосовали:

(Поправка. ИУС N 8-2020).

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 8 августа 2019 г. N 471-ст межгосударственный стандарт ГОСТ 34553-2019 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 июня 2020 г.

5 Настоящий стандарт является модифицированным по отношению к международному документу OECD, Test N 417:2010* "Руководство по испытанию химических веществ. Токсикокинетика" ("Guidelines for the testing of chemicals. Toxicokinetics", MOD), путем:

________________

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.

- включения в текст стандарта дополнительного раздела, фраз, сокращения, выделенных курсивом*;

________________

* В оригинале обозначения и номера стандартов и нормативных документов приводятся обычным шрифтом. - Примечание изготовителя базы данных.

- изменения структуры документа для приведения в соответствие с правилами, установленными ГОСТ 1.5 (подразделы 4.2 и 4.3).

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для приведения в соответствие с ГОСТ 1.5 (подраздел 3.6).

Сопоставление структуры настоящего стандарта со структурой указанного международного документа приведено в дополнительном приложении ДА

6 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Информация о введении в действие (прекращении действия) настоящего стандарта и изменений к нему на территории указанных выше государств публикуется в указателях национальных стандартов, издаваемых в этих государствах, а также в сети Интернет на сайтах соответствующих национальных органов по стандартизации.

В случае пересмотра, изменения или отмены настоящего стандарта соответствующая информация будет опубликована на официальном интернет-сайте Межгосударственного совета по стандартизации, метрологии и сертификации в каталоге "Межгосударственные стандарты"

ВНЕСЕНА поправка, опубликованная в ИУС N 8, 2020 год      

Поправка внесена изготовителем базы данных

Введение

Исследования токсикокинетики (ТК) химического вещества проводят с целью получения достоверной информации о его абсорбции, распределении, биотрансформации (т.е. метаболизме) и выведении для установления зависимости наблюдаемой токсичности от концентрации или дозы исследуемого вещества и понимания механизма токсического действия. ТК помогает правильно понять данные токсикологических исследований путем систематического воздействия исследуемого вещества на животных и выявления веществ, переносимых током крови (исходное вещество/метаболиты). Основные параметры ТК, определенные в этих исследованиях, также содержат информацию о потенциале аккумуляции исследуемого вещества в тканях и/или органах и о возможной индукции биотрансформации в результате его воздействия.

Данные ТК способствуют оценке достоверности и актуальности данных о токсическом воздействии на животных при экстраполяции оценки опасности и/или риска на человека. Кроме того, токсикокинетические исследования предоставляют важную информацию для определения уровней дозы при исследовании токсичности (линейная или нелинейная кинетика), влияния способа введения, биодоступности (биоаккумулирования) и для вопросов, связанных с планом клинического исследования. Определенные типы данных ТК могут использоваться в разработке, физиологически основанной токсикокинетической (РВТК) модели исследований.

Существуют важные области использования данных метаболит/ТК, такие как предполагаемые потенциальные токсичности и способы воздействия, а также их зависимость от уровня дозы и пути поступления в организм. Кроме того, данные метаболизма могут предоставить полезную информацию для оценки токсикологической значимости воздействия экзогенно продуцируемых метаболитов исследуемого вещества.

Соответствующие токсикокинетические данные будут полезны для подтверждения дальнейшей приемлемости и применимости количественной зависимости активности от структуры методом аналогий или определением принадлежности к группе при оценке безопасности веществ. Кинетические данные также могут быть использованы при оценке токсикологической значимости других исследований (например, in vivo/in vitro).

Если не указан другой способ введения (см. раздел 7), используют пероральное введение исследуемого вещества.

     1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает основные требования к проведению токсикокинетических (ТК) исследований для разных классов химических веществ (например, пестициды, биоциды, промышленные химические вещества) с многократным измерением и конечными точками с учетом особенностей исследуемого вещества.

Настоящий стандарт не предназначен для использования в особых обстоятельствах, например для беременных или кормящих животных и их детенышей, или для оценки остатков токсичного вещества в животных, подвергшихся воздействию и употребляемых в пищу.

Настоящий стандарт не предназначен для исследования наноматериалов [1].

     2 Термины, определения, обозначения и сокращения

В настоящем стандарте применены следующие термины, определения, обозначения и сокращения с соответствующими определениями:

2.1 абсорбция (absorption): Процесс поглощения вещества тканью или проникновение вещества через нее.

Примечание - Абсорбция относится к основному веществу и всем его метаболитам. Не следует путать с биодоступностью (см. 2.8).

2.2 накопление (биоаккумуляция) [accumulation (bioaccumulation)]: Увеличение со временем количества вещества в тканях (обычно в жировых тканях, после повторного воздействия); если поступление вещества в организм превышает скорость его удаления, организм накапливает вещество и возможно достижение токсических концентраций вещества.

2.3 ADME: Аббревиатура, применяемая для абсорбции, распределения, метаболизма и выведения.

2.4 AUC (area under the plasma concentration-time curve): Площадь под кривой зависимости концентрации вещества в плазме от времени.

Примечание - AUC представляет собой общее количество вещества, поглощаемого телом в течение определенного периода времени. В линейных условиях AUC (от начала отсчета времени до бесконечности) пропорциональна общему количеству вещества, поглощенного телом, независимо от скорости поглощения.

2.5 авторадиография (радиоавтография) (whole-body autoradiography): Метод, используемый для определения качественной и/или количественной локализации радиоактивного вещества в ткани исследуемого объекта путем регистрации испускаемого излучения на рентгеновской пленке или в последнее время путем цифрового формирования изображения на люминесцентном фосфорном покрытии для визуализации радиоактивно меченных молекул или фрагментов молекул.

Примечание - Количественная радиоавтография всего тела, по сравнению с препарированием органов, может иметь некоторые преимущества для оценки распределения исследуемого вещества и оценки общего восстановления и распределения радиоактивного материала в тканях. Одно из существенных преимуществ, например, заключается в том, что метод может быть использован на модели пигментированного животного для оценки возможного взаимодействия испытуемого вещества с меланином, который может связывать определенные молекулы. Однако, хотя авторадиография позволяет составить удобный обзор для всего тела по локализации участков с высокой емкостью, но малой аффинностью, этот метод малопригоден для определения специфических участков, таких как рецептор связывающих участков, для обнаружения которых необходимы достаточно высокое разрешение и высокая чувствительность. При использовании радиоавтографии эксперимент с целью определения баланса масс вводимого вещества следует проводить для отдельной группы животных или как исследование, независимое от эксперимента по тканевой локализации, где все экскреты (включая и выдыхаемый воздух), а также тушки животных гомогенизируют и анализируют методом жидкостно-сцинтилляционного счета.

2.6 выделение с желчью (biliary excretion): Выделение через желчные протоки.

2.7 биоаккумуляция (bioaccumulation): Способность химических веществ накапливаться в биологических объектах*.

_______________

* Определение к данному термину установлено в Техническом регламенте Евразийского экономического союза ТР ЕАЭС 041/2017 "О безопасности химической продукции" (утвержденном решением Совета Евразийского экономического союза от 3 марта 2017 г.).

Примечание - Термин "накопление" приведен в 2.2.

2.8 биодоступность (bioavailability): Часть введенной дозы, которая попадает в систему циркуляции или становится доступной в месте проявляемой физиологической активности.

Примечание - Обычно термин "биодоступность" относится к исходному веществу, но может относиться и к его метаболиту. При этом речь идет только об одной химической форме. Биодоступность и абсорбция - это не одно и то же. Различие между, например, оральной абсорбцией (то есть наличием вещества в стенках кишечника и в портальной циркуляции) и биодоступностью (то есть наличием в системной цикуляции и в тканях) может являться результатом химической деградации вещества, метаболизируемого в стенке кишечника, или обратного транспорта вещества в просвет кишечника, или результатом предсистемного метаболизма в печени, наряду с другими факторами [2]. Биодоступность токсичного компонента (исходного вещества или метаболита) является важнейшим параметром при оценке степени риска для человека (экстраполяции от высокой дозы к низкой, экстраполяции при разных путях поступления) и для перехода от внешней (используемой) NOAEL или BMD дозы к внутренней. Для оценки воздействия на печень при оральном поступлении достаточно знать оральную абсорбцию. Однако для любого удаленного воздействия, проявляющегося не в точке поступления вещества, именно биодоступность, а не абсорбция является более надежным параметром для использования при оценке степени риска.

2.9 биологическая устойчивость (biopersistence): Устойчивость (см. 2.33).

2.10 биотрансформация (biotransformation): Химическое преобразование (обычно ферментативное) изучаемого вещества в другое химическое соединение в теле животного. Синоним - метаболизм (см. 2.27).

2.11 : Максимальная (пиковая) концентрация вещества в крови (плазме/сыворотке) или в выделениях (моче или фекалиях), наблюдаемая после введения вещества.

2.12 клиренс (clearance rate): Количественный показатель скорости, с которой вещество удаляется (выводится) из крови, плазмы или определенной ткани в единицу времени.

2.13 компартмент (compartment): Структурная или биохимическая часть (или единица) тела, ткани или клетки, которая отделена от остального.

2.14 пути детоксикации (detoxification pathways): Последовательность мер, ведущих к удалению токсичных веществ из организма путем метаболических изменений или выделения.

2.15 распределение (distribution): Распространение вещества и его производных по всему организму.

2.16 ферменты/изоферменты (enzymes/isozymes): Белки, катализирующие химические реакции; изоферменты - это ферменты, которые ускоряют сходные химические реакции, но отличаются по своим аминокислотным последовательностям.

2.17 ферментативные параметры (enzymatic parameters): Константа Михаэлиса и максимальная скорость .

2.18 экскреция (excretion): Процесс(ы), с помощью которого(ых) вводимое вещество и/или его метаболиты удаляются из организма.

2.19 экзогенно (exogenously): Внесенный извне или воспроизведенный вне организма или системы.

2.20 экстраполяция (extrapolation): Выведение одного или более неизвестных значений на основании известных значений или наблюдавшихся параметров.

2.21 период полувыведения [half-life ()]: Время, необходимое для снижения в два раза концентрации исследуемого вещества в компартменте.

Примечание - Обычно это относится к концентрации в плазме или количеству исследуемого вещества во всем теле.

2.22 индукция/индукция фермента (induction/enzyme induction): Синтез фермента в ответ на внешний стимул или воздействие вещества-индуктора.