ГОСТ Р 58484-2019

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Имплантаты хирургические неактивные

ИМПЛАНТАТЫ НА ОСНОВЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Стандартное руководство по определению характеристик гиалуроновой кислоты как основы медицинских изделий

Non-active surgical implants. Implants based on hyaluronic acid. Standard guide to determining characteristics and conducting trials of hyaluronic acid, as an incipient basis for medical devices

ОКС 11.040.40

Дата введения 2020-05-01

Предисловие

1 РАЗРАБОТАН Федеральным государственным унитарным предприятием "Российский научно-технический центр по стандартизации, метрологии и оценке соответствия" (ФГУП "СТАНДАРТИНФОРМ"), Обществом с ограниченной ответственностью "Центр сертификации и декларирования" (ООО "ЦСД") и Отделом перевязочных, шовных и полимерных материалов в хирургии Федерального государственного бюджетного учреждения "Национальный медицинский исследовательский центр хирургии имени А.В.Вишневского" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ хирургии им.А.В.Вишневского" Минздрава России)

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 453 "Имплантаты в хирургии"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 8 августа 2019 г. N 481-ст

4 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

Гиалуроновая кислота, в рамках настоящего стандарта включающая и ее водорастворимые солевые формы, является самым простым из гликозаминогликанов. Гиалуроновая кислота растворяется в воде, образуя высоковязкие растворы, встречается повсеместно в организме как часть внеклеточного матрикса тканей и находится в больших концентрациях в синовиальной жидкости, стекловидном теле, коже и хрящах.

Гиалуроновую кислоту и ее производные можно получить из нескольких источников животного (петушиный и куриный гребни, синовиальная жидкость или стекловидное тело жвачных животных, пуповина человека) и неживотного (ферментационная обработка с помощью Streptococcus sp., Bacillus sp.) происхождения. Ответственность за предоставление информации об источнике получения лежит на производителе, так как применяется в препаратах, улучшающих скольжение суставных поверхностей (лечение остеоартрита), при профилактике послеоперационных спаек, а также в области офтальмологии и косметической хирургии.

В настоящее время появляются новые формы и способы применения, такие как скаффолды, используемые в тканевой инженерии.

В настоящем стандарте не рассматриваются вопросы безопасности, связанные с его применением. Пользователь настоящего стандарта несет ответственность за соблюдение техники безопасности и охрану здоровья при проведении самостоятельных испытаний.

Цель настоящего стандарта заключается в идентификации основных характеристик при разработке новых коммерческих способов применения гиалуроновой кислоты в биомедицинской и фармацевтической промышленности.

Настоящий стандарт могут использовать в своей работе органы контроля.

     1 Область применения

Настоящий стандарт распространяется на гиалуроновую кислоту, предназначенную для использования в биомедицинских и/или фармацевтических целях, в т.ч. в тканевой инженерии.

Настоящий стандарт предназначен для определения методов и видов исследования гиалуроновой кислоты, которые необходимы для ее надлежащей характеристики и оценки в процессе конкретного применения, а также для установления подходов к определению чистоты гиалуроновой кислоты, включая ее основные характеристики.

     2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты:

ГОСТ ISO 10993-1 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования

ГОСТ ISO 10993-7 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации

ГОСТ ISO 10993-9 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деструкции

ГОСТ ISO 10993-17 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений вымываемых веществ

ГОСТ ISO 11737-1 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 1. Оценка популяции микроорганизмов в изделиях

ГОСТ ISO 11737-2 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Часть 2. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации

ГОСТ ISO 14160 Стерилизация одноразовых медицинских изделий, содержащих материалы животного происхождения. Валидация и текущий контроль стерилизации с помощью жидких стерилизующих средств

ГОСТ Р ИСО 13408-1 Асептическое производство медицинской продукции. Часть 1. Общие требования

ГОСТ Р ИСО 22442-1 Изделия медицинские, использующие ткани и их производные животного происхождения. Часть 1. Менеджмент риска

ГОСТ Р ИСО 22442-3 Изделия медицинские, использующие ткани и их производные животного происхождения. Часть 3. Валидация уничтожения и/или дезактивации вирусов и агентов инфекционной губчатой энцефалопатии

Примечание - При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодному информационному указателю "Национальные стандарты", который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по выпускам ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты" за текущий год. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана недатированная ссылка, то рекомендуется использовать действующую версию этого стандарта с учетом всех внесенных в данную версию изменений. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, то рекомендуется использовать версию этого стандарта с указанным выше годом утверждения (принятия). Если после утверждения настоящего стандарта в ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, внесено изменение, затрагивающее положение, на которое дана ссылка, то это положение рекомендуется применять без учета данного изменения. Если ссылочный стандарт отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, рекомендуется применять в части, не затрагивающей эту ссылку.

     3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 расщепление/деполимеризация: Структурные изменения гиалуроната из-за воздействия экологических, химических или термических факторов, которые сопровождаются уменьшением степени полимеризации и могут происходить в процессе автоклавирования, приводя к существенным изменениям в свойствах гиалуроната.

3.2 деградация: Изменение химической структуры, физических свойств или внешнего вида материала, которое может происходить при воздействии высоких температур, щелочи, ферментативной обработки (в частности, гиалуронидазой).

Примечание - Деградация полисахаридов, как правило, происходит путем расщепления гликозидных связей кислотно-каталитическим гидролизом. Важно отметить, что деградация не является синонимом деполимеризации.

3.3 молекулярная масса (средний молекулярный вес): Средняя статистическая величина относительных молекулярных масс макромолекул, составляющих полимер .

Примечание - Наиболее распространенными способами выражения являются среднечисловая и среднемассовая молекулярная масса . Отношение именуется "коэффициент полидисперсности" и находится в диапазоне от 1,2 до 3,0 для промышленного гиалуроната. В полидисперсной макромолекуле гиалуроната соотношение справедливо.

3.4 степень полимеризации: Число мономерных звеньев в молекуле полимера или олигомера.

3.5 олигомер: Молекула в виде цепочки из небольшого количества одинаковых составных звеньев.

     4 Общие положения

4.1 Некоторые характеристики гиалуроновой кислоты могут изменяться при переработке и изготовлении медицинского изделия (далее - МИ), например: при стерилизации, которая необходима при производстве препарата или МИ, так как может происходить как поперечное сшивание макромолекул, так и их деструкция. В связи с чем следует проводить оценку свойств готовых форм этого полимера посредством проведения испытаний, в ходе которых подтверждаются безопасность и эффективность применения МИ.

В настоящем стандарте содержится список параметров, которые непосредственно связаны с эксплуатационными свойствами гиалуроновой кислоты и ее производных, как основы МИ.

4.2 В биомедицинских изделиях для использования в тканеинженерных МИ или имплантируемых устройствах доставки лекарственных препаратов гиалуронаты, описанные в настоящем стандарте, могут находиться в форме высоковязкого раствора или в сшитом состоянии (имеющем трехмерную сетку), которые получены при помощи различных технологических приемов, что определяют при тестировании их физико-химических свойств и биосовместимости.

4.3 Рекомендации, содержащиеся в настоящем стандарте, не должны интерпретироваться как гарантия клинического успеха применения МИ или доставки лекарственных средств.

     5 Физико-химические методы испытаний

5.1 Идентификационные характеристики гиалуроновой кислоты можно установить несколькими способами, приведенными в 5.1.1, 5.1.2.

5.1.1 Инфракрасная спектроскопия с использованием преобразования Фурье (FT-IR)

Почти все органические химические соединения поглощают инфракрасное излучение на частотах, которые характерны для функциональных групп в соединении. Анализ гиалуронового порошка с помощью спектроскопии Фурье является наиболее простым способом. Типичные частоты, см, для натриевой соли гиалуроновой кислоты: 3275-3390, 1615, 1405, 1377, 1150, 1077, 1045, 946, 893. Обозначения пиков: острый, сильный, средний, слабый, широкий. Типичный спектр Фурье представлен на рисунке 1.

     Рисунок 1 - ИК-спектр гиалуроновой кислоты с преобразованием Фурье, натриевая соль с использованием нарушенного полного внутреннего отражения

5.1.2 Состав и последовательность структуры гиалуроновой кислоты

Состав и последовательность структуры гиалуроновой кислоты можно определить при помощи ядерной магнитно-резонансной (ЯМР) спектроскопии с высоким разрешением 1Н и 13С. На рисунке 2 представлен типичный ЯМР-спектр с разрешением 1Н. Литературные ссылки, касающиеся определения состава и структуры гиалуронатов, приведены в [1]-[4].

5.2 Молекулярная масса (молекулярный вес) будет определять эксплуатационные характеристики МИ, такие как вязкость и/или прочность геля.

Молекулярная масса может быть определена с помощью методов, приведенных в 5.2.1-5.2.3.

5.2.1 Определение молекулярной массы по характеристической вязкости

Характеристическая вязкость описывает способность гиалуроновой кислоты образовывать водные растворы и является прямопропорциональной величине средней молекулярной массы полимера (М), не зависит от концентрации полимера и вычисляется в капиллярном вискозиметре по уравнению Марка-Куна-Хаувинка:

.                                                                 (1)

Для натриевой соли гиалуроновой кислоты константа К составляет 0,00057, показатель - 0,75 при следующих условиях: 0,15М NaCI в фосфатном буфере, рН 7,5, температура 20°С [5].

     Рисунок 2 - 1Н ЯМР-спектр гиалуроната из петушиного гребня (~ 700000)

5.2.2 Определение молекулярной массы по закону капиллярного течения Пуазейля

Перепад давления жидкости, протекающей через капилляр, измеренный датчиком перепада давления, прямо пропорционален вязкости и вычисляется по соотношению:

,                                                            (2)

где - вязкость;