• Текст документа
  • Статус
Оглавление
Поиск в тексте
Документ в силу не вступил

ГОСТ ISO 10993-3-2018

Группа Р20

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ. ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ

Часть 3

Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 3. Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity

МКС 01.020

Дата введения 2019-06-01

Предисловие

Цели, основные принципы и основной порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены в ГОСТ 1.0-2015 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2-2015 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 ПОДГОТОВЛЕН Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 5

2 ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3 ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 30 августа 2018 г. N 111-П)

За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны
по МК (ИСО 3166) 004-97

Код страны
по МК (ИСО 3166) 004-97

Сокращенное наименование национального органа по стандартизации

Беларусь

BY

Госстандарт Республики Беларусь

Киргизия

KG

Кыргызстандарт

Россия

RU

Росстандарт

Узбекистан

UZ

Узстандарт

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 3 октября 2018 г. N 698-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-3-2018 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 июня 2019 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-3:2014* "Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследование генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию" ("Biological evaluation of medical devices - Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity", IDT).
________________
* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым здесь и далее по тексту, можно получить, перейдя по ссылке на сайт http://shop.cntd.ru. - Примечание изготовителя базы данных.

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного стандарта для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе межгосударственных стандартов.

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им межгосударственные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА

6 ВЗАМЕН ГОСТ ISO 10993-3-2011

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном информационном указателе "Национальные стандарты", а текст этих изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

ISO (Международная организация по стандартизации) является Всемирной федерацией национальных органов по стандартизации (органов - членов ISO). Подготовку международных стандартов проводят технические комитеты. Каждый комитет-член, заинтересованный в деятельности, для которой создан технический комитет, имеет право быть представленным в этом комитете. Международные организации, правительственные и неправительственные, имеющие связи с ISO, также принимают участие в работе. ISO тесно сотрудничает с Международной электротехнической комиссией (IES)* по всем вопросам электротехнической стандартизации.

_______________

* Текст документа соответствует оригиналу. - Примечание изготовителя базы данных.

Процедуры, примененные при разработке настоящего стандарта, а также процедуры, предназначенные для его дальнейшей поддержки, описаны в части 1 Директив ISO/IEC. В частности, следует обратить внимание на различные критерии утверждения для различных типов документов ISO. Настоящий стандарт составлен в соответствии с редакционными правилами части 2 Директив ISO/IEC (www. iso.org/directives).

Необходимо учитывать возможность того, что некоторые из элементов настоящего стандарта могут быть объектом патентных прав. ISO не должна нести ответственность за идентификацию определенного или всех патентных прав. Подробности описания патентных прав, определенного при разработке настоящего стандарта, будут включены в предисловие и/или в список ISO полученных патентных заявлений (www.iso.org/patents). Любая торговая марка упоминается в настоящем стандарте для удобства пользователей и не служит рекламой.

ISO 10993-3 подготовлен техническим комитетом ISO/TC 194.

Основные технические изменения:

a) стратегия исследований изменена путем включения тестов in vivo и последующей оценки;

b) введено новое приложение А "Руководство по выбору приемлемой процедуры приготовления проб при изучении генотоксичности";

c) введены тесты in vitro и in vivo для оценки генотоксичного потенциала медицинских изделий;

d) введено приложение В "Блок-схема для последующей оценки полученных результатов";

e) заменено наименование приложения Е на "Исследования канцерогенности с использованием имплантационного теста", а также его статус "обязательное";

f) введено приложение F "Тесты in vitro для оценки эмбриотоксичности".

В серию ISO 10993 входят следующие части под общим названием "Оценка биологического действия медицинских изделий":

- часть 1 "Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска";

- часть 2 "Требования к охране здоровья животных";

- часть 3 "Испытания на генотоксичность, канцерогенность и токсичность, влияющие на репродуктивность";

- часть 4 "Выбор испытаний, относящихся к взаимодействию с кровью";

- часть 5 "Испытания на цитотоксичность in vitro";

- часть 6 "Испытания для определения локальных эффектов после имплантации";

- часть 7 "Остатки при стерилизации этиленоксидом";

- часть 9 "Структура идентификации и квантификации потенциальных продуктов разложения";

- часть 10 "Пробы на раздражение и аллергическую реакцию кожи";

- часть 11 "Исследования общетоксического действия";

- часть 12 "Приготовление проб и стандартные образцы";

- часть 13 "Идентификация и количественная оценка продуктов разложения в полимерных медицинских устройствах";

- часть 14 "Идентификация и количественная оценка продуктов разложения керамики";

- часть 15 "Идентификация и количественная оценка продуктов разложения металлов и сплавов";

- часть 16 "Концепция токсикокинетических исследований продуктов разложения и выщелачиваемых веществ";

- часть 17 "Установление допустимых пределов выщелачиваемых веществ";

- часть 18 "Определение химических характеристик материалов";

- часть 19 "Физико-химическая, морфологическая и топографическая характеристика материалов (технические требования)";

- часть 20 "Принципы и методы иммунотоксикологических испытаний медицинских изделий (технические требования)";

- часть 33 "Руководство по испытаниям на генотоксичность. Дополнение к ISO 10993-3".

Следующие определения применимы для понимания внедрения международного стандарта ISO и другой нормативной документации ISO [технические требования (TS), общедоступная спецификация (PAS), международные экспертные соглашения (IWA)]:

- "следует" - требование;

- "необходимо" - рекомендация;

- "можно" - разрешено;

- "возможно" - организация или физическое лицо способны к определенному действию.

Часть 2 (шестое издание, 2011 г.), 3.3.1 Директив ISO/IES определяет требование как "выражение содержания документа, передающее критерий, необходимый для выполнения без отклонений, если заявлено соответствие документу".

Часть 2 (шестое издание, 2011 г.), 3.3.2 Директивы ISO/IES определяет рекомендацию как "выражение в содержании документа, указывающее на то, что среди нескольких возможностей одна рекомендуется как наиболее подходящая, без упоминания или исключения других, или что определенный подход предпочтителен, но необязателен, или (в отрицательной форме) что определенная возможность или подход нежелательны, но не запрещены".

Основа биологической оценки медицинских изделий часто признается эмпирической и мотивируется соответствующими аспектами безопасности человека. Особенно важно учитывать риски серьезных и необратимых эффектов, таких как рак или аномалии второго поколения. При предоставлении безопасных медицинских изделий неотъемлемо максимально возможное снижение таких рисков. Оценку мутагенной, канцерогенной и репродуктивной опасностей признают основным компонентом контроля этих рисков. Не все методы исследования для оценки генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию одинаково хорошо разработаны, а их применимость неравнозначно установлена для исследования медицинских изделий.

Значительные проблемы с размерами исследуемых образцов и их приготовлением, научное понимание механизма заболеваний и валидация тестов могут ограничивать применение существующих методов. Например, недостаточно изучено биологическое значение канцерогенеза, индуцируемого инородными телами. Ожидается, что достижения проводимых научных и медицинских исследований улучшат понимание и подход к этим серьезным по своему действию токсикологическим эффектам. Предлагаемые методы исследования являются наиболее приемлемыми на момент подготовки настоящего стандарта. Научно обоснованные альтернативы предлагаемым методам исследования могут быть применимы, если они относятся к соответствующим аспектам оценки безопасности. При выборе тестов, необходимых для исследования конкретного медицинского изделия, обязательна тщательная оценка возможного применения для человека и потенциальных взаимодействий медицинского изделия с различными биологическими системами. Эти аспекты становятся особо значимыми в таких областях, как репродуктивная и онтогенетическая токсикология.

В настоящем стандарте представлены методы исследования для выявления конкретных биологических опасностей, а также стратегии для выбора методов исследования, которые помогут при определении опасностей. Исследование не всегда необходимо или полезно при управлении токсикологическими рисками, связанными с воздействием материала изделия, но в том случае, если это приемлемо, важно достичь максимальной чувствительности теста. Множество возможных последствий и важность таких факторов, как степень воздействия, видовые различия, механические и физические аспекты, означают, что оценка риска должна быть проведена в каждом конкретном случае.

1 Область применения

Настоящий стандарт предназначен для формирования стратегии с целью оценки риска, выбора тестов для определения опасностей и менеджмента риска с точки зрения возможности следующих потенциально необратимых биологических изменений, возникающих в результате воздействия медицинских изделий:

- генотоксичности;

- канцерогенности;

- токсического действия на репродуктивную функцию и развитие.

Настоящий стандарт применяется для оценки потенциального генотоксического, канцерогенного эффектов или токсического действия на репродуктивную функцию при использовании медицинского изделия.

Примечание - Руководство по выбору тестов приведено в ISO 10993-1.

2 Нормативные ссылки

Следующие документы* необходимы для применения настоящего стандарта. Для датированной ссылки применяется только указанное издание. Для недатированной - последнее издание ссылочного документа, включая все поправки к нему:
_______________
* Таблицу соответствия национальных стандартов международным см. по ссылке. - Примечание изготовителя базы данных.

ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 1. Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска)

ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices - Part 2: Animal welfare requirements (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 2. Требования к охране здоровья животных)

ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices - Part 6: Tests for local effects after implantation (Изделия медицинские. Оценка биологического действия. Часть 6. Исследования местного действия после имплантации)

ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials (Биологическая оценка медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы)

ISО 10993-18, Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of materials (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 18. Определение химических характеристик материалов)

OECDГОСТ ISO 10993-3-2018 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию 414, Prenatal Development Toxicity Study (Исследование токсического действия на пренатальное развитие)

_______________

ГОСТ ISO 10993-3-2018 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию Организация экономического сотрудничества и развития.

OECD 415, One-Generation Reproduction Toxicity Study (Изучение репродуктивной токсичности одного поколения)

OECD 416, Two-Generation Reproduction Toxicity (Изучение токсического действия на репродуктивную функцию в пределах двух поколений)

OECD 421, Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (Скрининговый тест токсического действия на репродуктивную функцию и развитие)

OECD 451, Carcinogenicity Studies (Исследования канцерогенности)

OECD 453, Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies (Комбинированные исследования хронической токсичности/канцерогенности)

OECD 473, In vitro Mammalian Chromosome Aberration Test (Тест оценки хромосомной аберрации у млекопитающих in vitro)

OECD 476, In vitro Mammalian Cell Gene Mutation Tests using the Hprt and xprt genes (Тест клеточной генной мутации в млекопитающих in vitro)

OECD 487, In vitro Mammalian Cell Micronucleus Test (Микроядерный тест на клетках млекопитающих in vitro)

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, ISO 10993-12, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 исследование на канцерогенность: Тест для определения потенциальной онкогенной опасности изделий, материалов и/или экстрактов из них при многократном воздействии в течение значительной части жизненного цикла экспериментального животного.

3.2 энергоактивное медицинское изделие: Изделие, предназначенное для терапевтического действия или диагностики с помощью электромагнитного, ионного или ультразвукового излучения.

Примечание - Это не относится к устройствам, вырабатывающим электрический ток, таким как электрокаутеры, кардиостимуляторы или функциональные электростимуляторы.

3.3 тест на генотоксичность: Тест, в котором используют клетки млекопитающих и других животных, а также бактерии, дрожжи, грибы или животных для определения генных мутаций, изменений хромосомной структуры или других изменений генов или ДНК, вызванных изучаемыми материалами.

3.4 максимально переносимая доза; МПД: Максимальное количество имплантируемого материала, которое экспериментальное животное переносит без негативных физических эффектов.

3.5 тесты для изучения воздействия на репродуктивную функцию и развитие: Тесты для оценки потенциального воздействия изучаемых материалов на репродуктивную функцию, эмбриогенез (тератогенность), пренатальное и постнатальное развитие.

3.6 подготовка исследуемых образцов: Остаточные, экстрагируемые, выщелачиваемые вещества, а также изделия из биодеградируемых материалов, ресуспендированные в несущей среде, совместимой с системой исследования.

4 Основные требования

4.1 Общие положения

ISO 10993-1 обозначает условия, при которых потенциальные генотоксичность, канцерогенность и репродуктивная токсичность являются значимым риском при общей оценке биологической безопасности. Тестирование данных эффектов должно быть проведено на основе оценки риска. При определении того, требуется ли исследование генотоксичности, канцерогенности или репродуктивной токсичности изделия, оценка риска должна учитывать следующие факторы:

- анализ химических составляющих материала(ов) изделия, включая остаточные продукты производственного процесса, деструкции или метаболиты, для определения проблемных аспектов на основе взаимодействия "структура-активность" или предшествующей демонстрации соответствующей токсичности в химическом классе;

- механистическая основа токсичности, если доступна;

- существующая информация по оценке генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности медицинского изделия;

- степень предшествующего использования сопоставимых материалов в соответствующих применениях;

- рассмотрение остаточных веществ готового изделия на предмет их качественной характеристики и потенциальной биологической активности (т.е. взаимодействие "структура-активность" или уже имеющиеся соответствующие результаты);

- путь воздействия;

- популяция пациентов;

- степень и длительность локального (в месте имплантации или применения) и системного воздействия;

- ожидаемое влияние результатов исследований (либо их отсутствия) на оценку рисков;

- изменения в виде или количестве остаточных веществ, влиянию которых подвергается пациент либо в результате увеличения влияния изделия, либо при увеличении размеров изделия по сравнению с эквивалентным изделием.

Часто используемые способы оценки риска [например, уровни порога токсикологической угрозы (ТТС)] могут быть полезны при оценке этих факторов.

Если анализ состава материалов изделия обнаруживает наличие химических составляющих, которые являются проблематичными, но существующие данные по токсичности неадекватны, следует рассмотреть исследование отдельных химических веществ. Отдельные химические вещества должны быть исследованы с предпочтением к составным материалам или экстрактам, если это улучшит оценку риска. Если требуется исследование материала изделия, его проводят на готовом изделии (включая стерилизацию, если применимо), либо на репрезентативных материалах готовых изделий, либо на материалах, обработанных тем же методом, что и готовое изделие (включая стерилизацию, если применимо). Решение о проведении исследования и природа исследуемого образца должны быть обоснованы и отражены документально. Возможно, потребуются дополнительные исследования для характеристики продуктов износа изделий или изделий из материалов, отвердевающих in situ (например, цементы, адгезивы и форполимерные смеси), кроме тех случаев, когда токсикологическая оценка риска не определяет опасностей, связанных с дополнительными состояниями устройства/материалов. В ISO 10993-12 приведена информация относительно изделий, отвердевающих in situ.

4.2 Дополнительные требования к тестам для оценки канцерогенности

При исследовании канцерогенности в дополнение к 4.1 должны быть рассмотрены следующие факторы:

- физические характеристики (например, размер и форма частиц, пор, общая площадь и состояние поверхности, плотность изделия);

- результаты оценки теста на генотоксичность и имплантационного теста, а также других исследований.

4.3 Дополнительные требования к тестам для оценки токсического воздействия на репродуктивную функцию

При исследовании репродуктивности в дополнение к 4.1 следует рассмотреть общую длительность прямого или непрямого кумулятивного контакта с репродуктивной тканью, эмбрионом/плодом или половыми клетками.

Любая информация из опубликованных исследований по эффекту материалов изделия на мужские/женские репродуктивные органы или результаты субхронических/хронических исследований гистопатологии репродуктивной системы должны также формировать основу до проведения полномасштабного исследования репродуктивной токсичности.

5 Тесты на генотоксичность

5.1 Общие положения

Перед принятием решения о проведении исследования на генотоксичность следует учитывать положения ISO 10993-1. Обоснование программы исследований с учетом всех значимых факторов, приведенных в 4.1-4.3, должно быть документально зафиксировано.

Исследования генотоксичности предназначены для обнаружения двух основных классов генетического повреждения:

- генные мутации (точечные мутации);

- хромосомные повреждения [структурные аберрации, такие как транслокации, малые или большие делеции и вставки, а также численные хромосомные аберрации (анеуплоидия)].

5.2 Стратегия исследования

5.2.1 Общие положения

Ни один тест не способен определить все значимые генотоксичные агенты. Следовательно, обычным подходом является постановка батареи тестов in vitro и, при определенных обстоятельствах, тестов in vivo.

Показано, что в тесте оценки обратных мутаций на бактериях обнаруживают значимые генетические изменения, вызываемые большинством генотоксичных канцерогенов, определяемых в тестах на грызунах. Определенные классы генотоксикантов, например галоидные алкилы, этот тест не выявляет. Способность исследуемых материалов повреждать ДНК в бактериальных системах может быть не связана с их вероятным эффектом в эукариотических клетках, в связи с чем следует тестировать вещества на клетках млекопитающих при отсутствии других доказательств.

Используя несколько тест-систем на клетках млекопитающих, определяют: крупные хромосомные повреждения (тесты in vitro на структурные и численные хромосомные аберрации); системы, которые выявляют первичные генные мутации (HPRT мутационный тест), и систему, которая выявляет генные мутации и кластогенные эффекты [тест по определению тимидинкиназы (TK) в лимфоме мышей с определением количества и размера колоний].

Тест оценки хромосомных повреждений in vitro и тест TK в лимфоме мышей дают эквивалентные результаты. Результаты обоих исследований имеют относительно высокий уровень конгруэнтности для соединений, которые рассматриваются как генотоксичные, но дают отрицательные результаты в тесте оценки обратных мутаций на бактериях. Таким образом, тест оценки хромосомных аберраций и тест оценки TK в лимфоме мышей в настоящий момент считают равнозначными при использовании наряду с тестом оценки обратных мутаций на бактериях в стандартной батарее тестов для определения генотоксичности.

5.2.2 Батарея тестов

При исследовании генотоксичности батарея тестов включает:

a) тест для определения генных мутаций на бактериях (OECD 471), модифицированный для медицинских изделий, например для возможности исследований экстрактов изделий (см. положение 6 ISO/TR 10993-33); либо

b) тест оценки хромосомных аберраций in vitro на клетках млекопитающих (OECD 473), модифицированный для медицинских изделий (см. положение 7 ISO/TR 10993-33); или

c) тест определения TK в лимфоме мышей in vitro (OECD 476), модифицированный для медицинских изделий, включая обнаружение малых (или медленно растущих) и крупных колоний (см. положение 9 ISO/TR 10993-33) или

d) микроядерный тест на клетках млекопитающих in vitro для определения хромосомных повреждений и анеугенности (OECD 487), модифицированный для медицинских изделий (см. положение 8 ISO/TR 10993-33).

Если необходимо рассмотреть дополнительные значимые факторы (такие как механизм генотоксичности и фармакокинетику), которые могут повлиять на генотоксическую активность соединения, можно проводить исследование in vivo, если это оправдано. Тест оценки хромосомных повреждений in vivo гематопоэтических клеток грызунов может являться либо анализом хромосомных аберраций или микроядер в клетках костного мозга, либо анализом микроядер в эритроцитах периферической крови [см. ISO/TR 10993-33, положение 10 (OECD 474) или положение 11 (OECD 475)]. Тест оценки хромосомных повреждений in vivo в гематопоэтических клетках грызунов, если возможно, должен быть проведен с использованием двух экстрактов (см. ISO 10993-12 или приложение А). Предпочтительным путем введения экстрактов в полярных растворителях является внутривенный; предпочтительным путем введения экстрактов в неполярных растворителях - интраперитонеальный.

Тест in vivo не обязательный, если исследователь может продемонстрировать, что количество экстрагируемых веществ из исследуемого образца менее, чем количество материала, которое может вызвать положительный эффект подобно хорошо охарактеризованному в микроядерном тесте in vivo генотоксиканту. Примером может служить цисплатин (номер CAS 15663-27-1), который показал положительный ответ в дозе 0,3 мг/кг (см. [35]).

5.2.3 Последующая оценка полученных результатов

Если исследование генотоксичности проводят в соответствии с 5.2.2, а результаты двух тестов in vitro являются отрицательными, дальнейшее тестирование генотоксичности на животных не является необходимым. Если какой-либо тест дает положительные результаты, то применима следующая пошаговая процедура (см. приложение В).

Шаг 1: идентификация побочных факторов, влияющих на результаты начального набора тестов по оценке генотоксичности, при их наличии

a) Идентификация побочных условий исследования (например, нефизиологические условия, взаимодействие исследуемого образца с культуральной средой, автоокисление и цитотоксичность).

b) Идентификация метаболических эффектов (например, природа экзогенной метаболической системы, природа метаболического профиля, уникальные метаболиты).

c) Идентификация примесей путем оценки химического состава, т.е. исследование ингредиентов материала или аналитическое тестирование.

Шаг 2: оценка весомости доказательства (WOE) с учетом механизма и способа действия (МОА)

a) Прямое ДНК-взаимодействие по сравнению с непрямым ДНК-взаимодействием.

b) Наличие анеуплоидии и полиплоидии. Задействован ли механизм анеуплоидии?

Шаг 3: принятие решения

Определить, является ли экстракт медицинского изделия или данное химическое вещество генотоксикантом и если является:

a) интерпретация результатов и анализ WOE/MOA в контексте оценки токсикологического риска представляют низкое/незначительное значение для пациентов при ожидаемом использовании; или

b) интерпретация результатов и анализ WOE/MOA в контексте оценки токсикологического риска предполагают потенциальный риск для пациентов при ожидаемом использовании.

При решении а) дальнейших исследований и оценок не требуется.

При решении b) переходят к шагу 4.

Шаг 4: управление риском

Управляют рисками, учитывая генотоксическую опасность, либо проводят дальнейшие подходящие тесты in vitro и/или in vivo.

Шаг 5: выбор и проведение дополнительного исследования in vitro и/или in vivo

Любой тест in vivo должен быть выбран на основе наиболее подходящих показателей, определенных в тестах in vitro.

Обычно используемые тесты in vivo:

a) микроядерный тест на грызунах (OECD 474);

b) метафазный анализ клеток костного мозга грызунов (OECD 475);

c) тесты оценки мутагенности на трансгенных животных (OECD 488).

Выбор наиболее подходящей системы исследований должен быть обоснован и отражен документально.

Примечание - В последнее время разрабатывается проект руководства OECD по исследованиям химических веществ методом гель-электрофореза изолированных клеток грызунов (тест ДНК-комет) для изучения генотоксичности. Это исследование может оказаться ценным для исследования медицинских изделий, но на момент издания настоящего стандарта руководство OECD не опубликованоГОСТ ISO 10993-3-2018 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию.

_______________

ГОСТ ISO 10993-3-2018 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию Проект руководства OECD по исследованиям химических веществ - тест ДНК-комет на клетках млекопитающих (щелочной вариант) in vivo доступен на http://www.oecd.org/

Следует продемонстрировать, что исследуемое вещество достигло органа-мишени. В микроядерном тесте на крысах или метафазном анализе клеток костного мозга грызунов биодоступность подтверждается одним из следующих подходов:

- количественным анализом конкретных соединений экстракта в крови или сыворотке;

- цитотоксичностью для клеток костного мозга, индуцированная исследуемым экстрактом;

- внутривенным путем воздействия (для полярных растворителей).

Если воздействие на орган-мишень не может быть продемонстрировано, следует проводить повторное исследование in vivo на другом органе-мишени для подтверждения отсутствия генотоксичности in vivo.

Шаг 6: повторная оценка всех собранных данных и определение генотоксичности исследуемого образца

В некоторых случаях положительные результаты in vitro могут быть незначимыми. Необходимо учитывать следующее при определении общей достоверности результатов in vitro (данный список не является исчерпывающим, но приводится в качестве вспомогательного средства в процессе принятия решения):

a) только один из двух оригинальных тестов in vitro показал положительный результат;

b) дальнейшее исследование in vitro с использованием сходных механистических показателей не подтвердило положительного результата;

c) механистическая информация показывает, что положительные результаты in vitro не являются значимыми в ситуациях in vivo (например, высокая цитотоксичность, осмолярность и т.д.);

d) исследование in vivo, включая доказательства, что исследуемый образец достиг органа-мишени, не продемонстрировало генотоксичности.

Общая WOE и интерпретация всего набора данных должны быть отражены документально с окончательным заключением. В некоторых случаях могут потребоваться сайт-специфичные тесты или тесты на спефические генетические показатели. В большинстве случаев такие исследования не имеют международных признанных протоколов.

5.3 Подготовка образцов

Кроме тех случаев, где образец может быть растворен в растворителе, совместимом с тест-системой, надлежащие экстрагенты должны быть выбраны на основе их способности максимально экстрагировать материал или медицинское изделие до уровня, при котором концентрация генотоксичных остаточных веществ будет достаточной для произведения положительного ответа в системе исследования, но без деструкции изделия или исследуемого образца. Растворитель для тест-системы должен быть выбран на основе их совместимости с тест-системой оценки генотоксичности. Тесты должны быть проведены с использованием растворов, суспензий (например, метод А в приложении А), экстрактов (в частности, метод С в приложении А) или сверхагрегированных экстрактов (см. метод В в приложении А) готового изделия (включая стерилизацию, если применимо), материала изделия, компонента изделия или отдельных химических веществ изделия. Материалы изделия проходят все технологические стадии переработки, если иное не обосновано. Считается неприемлемым проводить исследования на исходных сырьевых материалах, так как технологические стадии переработки могут изменить степень токсичности готового изделия.

Обоснование для выбора исследований отдельных химических веществ должно быть аргументировано и отражено документально. Обоснование включает рассмотрение возможных взаимодействий между химическими веществами, включая эффекты синергизма. При необходимости исследуемый материал должен быть подвергнут экстракции двумя растворителями (см. ISO 10993-12 или приложение А). Любое решение не проводить исследование с растворителем одного класса должно быть обосновано и отражено документально.

6 Тесты на канцерогенность

6.1 Общие положения

До принятия решения о проведении исследования канцерогенности медицинского изделия следует внимательно изучить ISO 10993-1. Решение о проведении исследования должно быть принято на основании оценки риска канцерогенеза, вызываемого использованием медицинского изделия. Исследование на канцерогенность не следует проводить, если риск может быть адекватно оценен или сокращен без получения новых результатов канцерогенных исследований. Эти тесты могут быть спланированы для одновременного изучения как хронической токсичности, так и канцерогенности. Когда хроническую токсичность и канцерогенность оценивают в одном исследовании, следует уделить особое внимание планированию исследований, чтобы обеспечить соответствующий диапазон доз. Это поможет предотвратить или минимизировать преждевременную смертность от хронической/кумулятивной системной токсичности, дискредитирующую статистическую оценку данных, полученных от животных, выживших до конца исследования (т.е. с нормальной продолжительностью жизни).

Примечание - Существуют подходящие системы исследования клеточной трансформации in vitro, которые могут быть использованы для предварительной оценки канцерогенности [например, тест клеточной трансформации на эмбриональных клетках сирийского хомячка (SHE) и тест клеточной трансформации на клетках Ваlb3Т3]. На момент издания настоящего стандарта руководства OECD по этим тестам не опубликовано. Дополнительная информация о системах исследования клеточной трансформации приведена в приложении D.

6.2 Стратегия исследования

Исследования канцерогенности генотоксичных материалов должны быть научно обоснованы. В большинстве случаев можно предположить канцерогенную опасность генотоксичных материалов и соответствующий риск.

При отсутствии доказательств, исключающих риск канцерогенности для негенотоксичных материалов, на канцерогенность необходимо тестировать следующие образцы:

- материалы, для которых время полной деструкции превышает 30 дней при отсутствии значительных и адекватных сведений по их воздействию на человека;

- материалы и изделия, совокупный контакт которых с внутренними средами организма и/или его полостями превышает 30 дней.

Условия, при которых тестирование канцерогенности не проводят, включают:

- материалы, о которых имеются достоверные и адекватные сведения о результатах контакта данных материалов с организмом человека;

- материалы, которые ожидаемо вызовут канцерогенез, индуцированный имплантатами (см. приложение Е);

- методологические ограничения или другие обстоятельства, которые ограничивают прогностическую ценность теста.

Для определения значимости опыта использования изделия человеком оценка должна включать данные о сходстве технологии производства изделия, сходстве популяции пациентов, которые его используют, месте (органе) воздействия и данные о более низкой или сходной экспозиции. История использования изделия человеком должна быть задокументирована с указанием, имеется ли информация о неблагоприятных эффектах, особенно риска рака.

При рассмотрении актуальности проведения исследования канцерогенности, следует описать оценку риска для человека и обосновать необходимость исследования и его дизайна. Это обоснование должно учитывать неопределенную роль, которую исследования канцерогенности имплантатов играют в оценке биологической безопасности, а также значительное количество животных для тестирования.

Если согласно ISO 10993-1 хроническая токсичность и канцерогенность релевантны и тестирование признано необходимым, исследования должны проводить, по возможности, в соответствии с OECD 453.

Если согласно ISO 10993-1 только канцерогенность релевантна и тестирование признано необходимым, исследования следует проводить в соответствии с OECD 451. Для исследования медицинских изделий, как правило, достаточно одного вида животных. Выбор вида животных должен быть проведен по ISO 10993-2, обоснован и задокументирован.

6.3 Подготовка образцов

Если изучение канцерогенности необходимо как часть оценки биологической безопасности, эти исследования проводят либо с материалами, либо с определенными химическими веществами, либо с охарактеризованными экстрактами медицинских изделий.

Медицинское изделие исследуют в виде, соответствующем исходному состоянию изделия. Могут потребоваться дополнительные исследования для других состояний изделия, таких как продукты износа изделия или материалы, отвердевающие in situ (например, цементы, адгезивы и форполимерные смеси). Информация по изделиям, отвердевающим in situ, приведена в 10993-12.

Выбор исследуемого образца (материала изделия, экстрактов материала изделия или определенного химического вещества) должен быть обоснован и задокументирован.

Наивысшей дозой, используемой в экспериментах на животных, является либо максимально переносимая доза, либо максимально возможное для введения количество вещества. Эта доза должна быть выражена как множитель расчетного максимального воздействия на человека (как вес и/или площадь поверхности на килограмм).

6.4 Методы исследования

Если тестирование экстракта признано необходимым, исследования его канцерогенности проводят в соответствии с OECD 451 или OECD 453.

Исследуемые ткани должны включать соответствующие ткани из списка, приведенного в OECD 451 или OECD 453, а также место имплантации и прилегающие ткани. В отношении исследований, использующих экстракты материала изделия или определенные химические вещества, должно быть представлено письменное объяснение, почему материалы поверхности изделия не имеют риска канцерогенности. Следует рассмотреть необходимость проведения имплантационных тестов (см. приложение Е), кроме того, роль свойств поверхности при оценке риска для человека должна быть описана и задокументирована.

При имплантационных тестах для оценки канцерогенности для обеспечения достаточного запаса безопасности количество имплантируемого материала должно существенно превышать дозу для человека. Наивысшая доза будет ограничена физическими параметрами экспериментальной модели на животных. Эта доза должна быть выражена как множитель расчетного максимального воздействия на человека (как вес и/или площадь поверхности на килограмм).

Стократный фактор безопасности применяют к расчетному максимальному воздействию на человека (вес и/или площадь поверхности на килограмм), тем не менее количество вводимого вещества (доза) должно быть физиологически совместимо с моделью. Группа отрицательного контроля, как правило, получает сопоставимую форму и вид материала, используемого в клинической практике, или эталонного контрольного материала, отсутствие канцерогенного потенциала которого подтверждено документально (например, полиэтилен). Если допустимо, то имплантат соответствующей формы в соответствии с ISO 10993-6 должен быть сделан из исследуемого(ых) материала(ов) с надлежащим рассмотрением возможности канцерогенности, индуцированной инородным телом (см. [33]).

Пример исследуемого образца - Полимер

Условия воздействия: чаще всего пациента подвергают воздействию максимум 11 г полимера в изделии.

Доза для человека: 0,19 г/кг (основываясь на среднем весе женщины - 58 кг). Если изделие применяется для детей, рекомендуется учитывать вес тела - 10 кг. Учитывая стократный фактор безопасности, доза для мыши равняется 19 г/кг. Таким образом, мышь весом 25 г получит 0,475 г.

Полимер можно исследовать в форме диска. Рекомендуется, чтобы диск был примерно 15 мм в диаметре и от 2 до 3 мм толщиной. Тем не менее для материалов с высокой плотностью эти параметры должны быть уменьшены во избежание повреждения тканей, связанного с весом образца. Можно имплантировать несколько образцов для достижения необходимой дозы. Так, в вышеприведенном примере каждая мышь получит два имплантата в форме диска, содержащих по 0,2 г полимера каждый. Исследуемые после имплантации образцы ткани должны включать ткани из списка, приведенного в OECD 451 или OECD 453, а также ткани в месте имплантации и прилегающие ткани.

В последнее время для тестирования канцерогенности расширяется использование трансгенных животных, но эти тесты не валидизированы для медицинских изделий. Оценка канцерогенности в трансгенных моделях, ограниченных по длительности (в пределах 6 мес), требует меньшего количества животных, чем у двухлетних моделей. В дополнение к более короткой длительности эксперимента эти исследования также дополнительно не осложняются феноменом образования опухолей, индуцированных инородным телом. Так как исследования на трансгенных животных длятся только 6 мес, а для развития опухолей, индуцированных инородным телом, требуется от 8 до 9 мес, то данный феномен не считают искажающим фактором. Мыши rasH2 являются основной трансгенной моделью, используемой для оценки канцерогенного риска медицинских изделий. В связи с ограниченными доступными данными и отсутствием официальных валидизированных исследований на трансгенных мышах rasH2 дизайн исследования на данной модели часто включает как отрицательный, так и положительный контроли.

7 Тесты для оценки токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие потомства

7.1 Общие положения

До принятия решения о проведении исследований токсического воздействия на развитие и репродуктивную функцию следует учитывать требования ISO 10993-1. Решение о проведении исследования должно быть принято на основании оценки репродуктивного статуса данной популяции и потенциала воздействия исследуемого материала или вымываемых веществ на репродуктивные ткани, эмбрион/плод или вскармливаемого младенца.

Отсутствует необходимость исследования репродуктивной токсичности для биодеградируемых медицинских изделий или медицинских изделий, содержащих вымываемые компоненты, в случае существования адекватных и обнадеживающих данных по абсорбции, метаболизму, распределению в организме и выведению, демонстрирующих отсутствие воздействия на соответствующие ткани, или данных по репродуктивной и онтогенетической токсичности. Также не актуально проведение исследования репродуктивной и онтогенетической токсичности, если оценка допустимого биологического риска медицинского изделия учитывает, что токсическое воздействие на развитие и репродуктивную функцию исключено.

7.2 Стратегия исследования

Исследования воздействия на развитие и репродуктивную функцию следует рассмотреть для следующих изделий:

- длительного или постоянного контакта с возможным прямым контактом материалов или продуктов деградации или вымываемых веществ с репродуктивными тканями, эмбрионом/плодом или половыми клетками;

- накапливающих энергию.

При определении необходимости изучения репродуктивной токсичности изделия оценка риска должна включать рассмотрение следующих факторов:

- степень системного воздействия вымываемых соединений (если изделие не контактирует напрямую с репродуктивной тканью);

- физические характеристики изделия;

- метаболиты материала изделия;

- результаты исследования генотоксичности.

Тестирование показано при необъективной информации по одному или более факторам, перечисленным выше, и этот риск не может быть снижен посредством других мер контроля риска (например, информации об отсутствии данных по репродуктивной токсичности). Тестирование должно быть проведено для готового изделия или тестового материала. Использование конкретного тестового материала, а не готового изделия, должно быть обосновано и задокументировано. При необходимости тестирования следует начинать с OECD 421 для получения первичной информации о возможном влиянии на репродуктивную функцию и/или развитие. Положительные результаты этих тестов полезны для первичной оценки опасности и помогают при принятии решения о необходимости и времени дополнительных тестов. Если дополнительные исследования необходимы, то их проводят в соответствии с OECD 414, OECD 415 или OECD 416 в зависимости от текущей ситуации. Возможно, начать с надлежащих систем исследования, которые четко продемонстрируют отсутствие или наличие репродуктивной токсичности по OECD 414, OECD 415 или OECD 416.

7.3 Подготовка образцов

Приготовление проб проводят в соответствии с ISO 10993-12. По возможности, исследованию подвергают изделие в готовой для применения форме. Возможно, потребуется исследование для дополнительных состояний изделия, таких как изделия или материалы, отвердевающие in situ (например, цементы, адгезивы и форполимерные смеси). В случае исследования изделий, содержащих энергию, все тело животных подвергают облучению, при этом доза облучения репродуктивных органов должна быть увеличена в несколько раз по сравнению с прогнозируемой при применении на человеке.

Наибольшая доза, используемая на животных моделях, является либо максимально переносимой дозой, либо обусловлена физическими ограничениями экспериментального животного. Эта доза должна в несколько раз превышать максимальную прогнозируемую при применении на человеке (по массе и/или площади поверхности дозы на килограмм).

Тестирование in vivo проводят в соответствии с ISO 10993-2.

7.4 Методы исследования

Оценка эффекта на первом поколении (F1) и даже на втором поколении (F2) должна быть проведена в соответствии c OECD 414, OECD 415 или OECD 416 и OECD 421. Поскольку руководство OECD не было рассчитано на медицинские изделия, необходимо учитывать следующие изменения:

- доза (в случае изделий, накапливающих энергию);

- способ применения (имплантация, парентеральное, другое);

- экстрагирующая среда;

- время воздействия (повышенный уровень химических веществ в крови во время органогенеза, при возможности).

Примечание - В зависимости от предполагаемого использования на человеке и характеристик материала могут потребоваться пери-/постнатальные исследования.

Если информация, полученная в результате других исследований, указывает на наличие потенциального воздействия на мужскую репродуктивную систему, следует проводить соответствующие исследования токсического воздействия на мужскую репродуктивную систему.

В последнее время для оценки влияния на репродуктивную функцию разработаны тест-системы in vitro. Они могут быть полезны в качестве предварительных испытаний при изучении токсического действия на репродуктивность и развитие.

8 Отчет об исследовании

Отчет об исследовании должен включать в себя следующие данные, если это целесообразно:

Доступ к полной версии этого документа ограничен

Текст документа вы можете получить на ваш адрес электронной почты, заказав бесплатную демонстрацию систем «Кодекс» и «Техэксперт».

Что вы получите:

После завершения процесса оплаты вы получите доступ к полному тексту документа, возможность сохранить его в формате .pdf, а также копию документа на свой e-mail. На мобильный телефон придет подтверждение оплаты.

При возникновении проблем свяжитесь с нами по адресу spp@kodeks.ru

ГОСТ ISO 10993-3-2018 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию

Название документа: ГОСТ ISO 10993-3-2018 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию

Номер документа: ISO 10993-3-2018

Вид документа: ГОСТ

Принявший орган: Росстандарт

Статус: Документ в силу не вступил

Опубликован: Официальное издание. М.: Стандартинформ, 2018 год
Дата принятия: 03 октября 2018

Дата начала действия: 01 июня 2019
Информация о данном документе содержится в профессиональных справочных системах «Кодекс» и «Техэксперт»
Узнать больше о системах