ГОСТ Р 57689-2017

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Выявление токсического действия на репродуктивную функцию и мужскую репродуктивную функцию

Medicines for medical applications. Detection of toxicity to reproduction and male reproductivity

     

ОКС 13.060.70

Дата введения 2018-08-01

Предисловие

1 ПОДГОТОВЛЕН Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего профессионального образования Первым Московским государственным медицинским университетом имени И.М.Cеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И.М.Cеченова) на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 сентября 2017 г. N 1181-ст

4 Настоящий стандарт идентичен Руководству ICH S5* "Выявление токсического действия медицинской продукции на репродуктивную функцию и мужскую репродуктивную функцию" (ICH S5 "Detection of toxicity to reproduction for medicinal products and toxicity to male reproductivity", IDT) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH).

_______________

С 25 октября 2015 года переименована в Международный совет по гармонизации.

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.     

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для приведения в соответствие с ГОСТ Р 1.5-2012 (пункт 3.5)

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Июнь 2019 г.

Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

Цель исследований репродуктивной токсичности состоит в выявлении любого эффекта одного или нескольких активных веществ на репродуктивную функцию млекопитающих. С этой целью сами исследования и интерпретация их результатов должны быть взаимосвязаны со всеми другими фармакологическими и токсикологическими данными, чтобы установить, насколько потенциальный репродуктивный риск для человека выше, ниже, либо равен таковому при других проявлениях токсичности. Кроме того, исследования токсичности многократных доз обеспечивают получение важной информации о потенциальных рисках для репродукции, особенно оплодотворяющей функции самцов. Для того, чтобы экстраполировать результаты на человека (оценка релевантности) могут потребоваться данные о возможном воздействии на человека, сравнительной кинетике и механизмах репродуктивной токсичности.

Имеются значительные пересечения методологии исследований потенциальной репродуктивной токсичности химических веществ и лекарственных средств. В качестве первого этапа на пути к использованию более широкой методологии эффективных испытаний данное руководство ставит целью консолидировать стратегию на основании дизайна исследований лекарственных средств. В руководстве должна быть отражена полная оценка безопасности лекарственных средств с точки зрения развития потомства. Предполагается, что испытания, в которых животные получают терапию на определенных этапах процесса репродукции, лучше отражают воздействие лекарственных средств на человека и обеспечивают более специфичную идентификацию рискованных этапов. Хотя данный подход может быть применен к большинству лекарственных средств, длительное воздействие низких доз также оправдано и может быть организовано в виде исследований на одном или двух поколениях животных.

Фактическая стратегия испытаний должна быть обусловлена следующими обстоятельствами:

- предполагаемое применение препарата, особенно в контексте репродукции;

- форма лекарственного вещества и путь введения;

- препарат предназначен для применения у человека;

- использование существующих данных о токсичности, фармакодинамике, кинетике и сходства по структуре/активности с другими лекарственными веществами.

Для успешной реализации данной концепции необходим гибкий подход (примечание 1). Ни в одном руководстве не может быть представлено информации, способной охватить все возможные случаи. Все участники обсуждения должны быть готовы к обсуждению и рассмотрению поправок в стратегию проведения испытаний в соответствии с современными этическими стандартами проведения исследований на человеке и животных. В области оценки воздействия на оплодотворяющую способность самцов, характеристик кинетики и метаболизма беременных и кормящих самок для оптимизации дизайна исследований требуется проведение дополнительных фундаментальных исследований.

Примечание 1 (1.1) - Научная гибкость подхода.

Данные рекомендации не обязательны к исполнению, они представляют собой скорее начальную, чем конечную точку в процессе обсуждения. Они являются основой для создания исследователем стратегии исследований в соответствии с имеющимися знаниями исследуемого материала и современных тенденций. В качестве дополнительного стимула в данном документе упомянуты альтернативные варианты дизайна исследований, однако при разработке стратегии можно воспользоваться и другими имеющимися либо собственными вариантами. Основная цель исследований - определить и выявить потенциальное токсическое действие на репродуктивную функцию.

Мелкие детали дизайна исследований и технических процедур не вошли в текст. Подобные решения справедливо лежат в области работы исследователя, поскольку технологии, подходящие для одной лаборатории, могут быть непригодны для другой. Исследователь должен использовать штатные возможности и ресурсы для оптимального выполнения задачи, и он знает как это сделать лучше, чем любой внешний специалист. Человеческие качества, отношение к делу, способности и последовательность в данном вопросе важнее, чем материальные ресурсы. В целях соблюдения требований GLP в тексте стандарта дана ссылка на соответствующие нормы.

Настоящий стандарт идентичен Руководству ICH S5 по оценке токсического действия на репродуктивную функцию и мужскую репродуктивную функцию (ICH S5 Detection of toxicity to reproduction for medicinal products and toxicity to male reproductivity) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH).

_______________

С 25 октября 2015 года переименована в Международный совет по гармонизации. (Council for Harmonization ICH).

     1 Область применения

Настоящий стандарт содержит описание дизайна исследований, направленных на определение любого воздействия одного или нескольких активных веществ на размножение млекопитающих и оценку безопасности лекарственного средства в отношении воспроизводства и мужской репродуктивной функции.

     2 Цель исследований

Цель исследований репродуктивной токсичности состоит в выявлении любого эффекта одного или нескольких активных веществ на репродуктивную функцию млекопитающих. С этой целью сами исследования и интерпретация их результатов должны быть взаимосвязаны со всеми другими фармакологическими и токсикологическими данными, чтобы установить, насколько потенциальный репродуктивный риск для человека выше, ниже, либо равен таковому при других проявлениях токсичности. Кроме того, исследования токсичности многократных доз обеспечивают получение важной информации о потенциальных рисках для репродукции, особенно оплодотворяющей функции самцов. Для того, чтобы экстраполировать результаты на человека (оценка релевантности) могут потребоваться данные о возможном воздействии на человека, сравнительной кинетике и механизмах репродуктивной токсичности.

Сочетание выбранных исследований должно учитывать воздействие зрелых взрослых особей и все стадии развития от зачатия до половой зрелости. Для определения непосредственных и латентных эффектов воздействия наблюдение должно продолжаться в течение полного жизненного цикла, т.е. от зачатия в одном поколении до зачатия в следующем поколении. Для удобства испытаний интегрированная последовательность может быть разделена на следующие этапы.

A. От периода до спаривания до зачатия (репродуктивная функция взрослых самцов и самок, развитие и созревание гамет, поведение при спаривании, оплодотворение).

B. От зачатия до имплантации (репродуктивные функции взрослых самок, предимплантационный период, развитие, имплантация).

C. От имплантации до закрытия твердого неба (репродуктивные функции взрослых самок, эмбриональное развитие, формирование основных органов).

D. От закрытия твердого неба до конца беременности (репродуктивные функции взрослых самок, развитие плода и рост, развитие органов и рост).

E. От рождения до отнятия от груди (репродуктивные функции взрослых самок, адаптация новорожденного к внематочной жизни, рост и развитие до отнятия от груди).

F. От отнятия от груди до полового созревания (развитие и рост после отнятия от груди, адаптация к самостоятельной жизни, достижение полной половой зрелости).

Временные рамки представлены в примечании 2.

Примечание 2 (1.2) - Временные рамки.

В рамках настоящих рекомендаций время наступления беременности условно определено как день получения положительного вагинального мазка на наличие спермы и/или обнаружение пробки считается 0 днем беременности даже если спаривание произошло ночью. Если не указано иного, предполагается, что у крыс, мышей и кроликов имплантация происходит на 6-7-й день беременности, а закрытие твердого неба - на 15-18-й день беременности.

Другие условные предположения также допустимы, но они ДОЛЖНЫ быть определены в отчетах. Кроме того, исследователь должен быть последовательным и во всех исследованиях обеспечивать непрерывность терапии. Это рекомендуемая мера предосторожности во избежание перекрытия периода воздействия соответствующих исследований минимум на один день.

Точность времени спаривания должна быть четко установлена, поскольку это может повлиять на вариабельность эмбриональных и неонатальных параметров.

Аналогичным образом для разводимого потомства день рождения будет считаться нулевым постнатальным днем или днем лактации, если не указано иного. Однако в части задержки либо продления родов может быть дана ссылка на посткоитальное время.

     3 Выбор исследований

В стандарте представлен дизайн исследований, в первую очередь, направленных на определение воздействия на репродуктивную функцию. При обнаружении подобного действия следует в индивидуальном порядке разрабатывать дальнейшие исследования, направленные на полную характеристику ответа (примечание 3). Должно быть дано обоснование выбранного набора исследований, которое должно включать объяснение выбора дозировок.

Исследования следует планировать в соответствии с современными методами и учетом существующих знаний воздействия на репродуктивную функцию препаратов данного класса. Участие в исследованиях не должно причинять страдания животным и должно проводиться на минимальном количестве животных, необходимом для достижения общих целей. В случае, когда проводится предварительное исследование, его результаты должны учитываться и обсуждаться в рамках общей оценки (примечание 4).

Примечание 3 (1.3) - Первичные и вторичные испытания.

В той или иной степени, все первичные испытания (руководство) имеют поверхностную природу, т.е. эффект в отношении одной конечной точки может иметь различное происхождение. Снижение размера помета может быть обусловлено сниженной овуляцией (меньшее число желтых тел), более высокой смертностью до имплантации, более высокой постимплантационной смертностью либо непосредственной постнатальной смертностью. В свою очередь, случаи смерти могут являться следствием имевшегося ранее физического порока развития, который может более не проявляться в связи с последующими вторичными изменениями и т.д. Особенно в отношении эффектов, возникающих с естественно низкой частотой среди контрольных животных, возможность различения эффектов, возникших в результате терапии или случайно зависит от связи с другими типами эффектов.

Токсическое вещество обычно вызывает эффекты нескольких типов, носящие дозозависимый характер. Например, индуцированный порок развития почти всегда сочетается с повышением смертности в эмбриональном периоде развития и повышением частоты менее тяжелых структурных изменений. Учитывая воздействие в рамках одной конечной точки следует рассмотреть возможность проведения вторичных исследований возможных связей, т.е. должна быть дана характеристика природы, масштаба и источника происхождения токсичности вещества. Характеристика также должна включать в себя идентификацию взаимосвязи доза/ответ в целях оценки риска, что отличает данную ситуацию от первичных тестов, где наличие либо отсутствие связи доза/ответ позволяет отличить различия, связанные с терапией от случайных различий.

Примечание 4 (1.3) - Предварительные исследования.

На этапе планирования либо начала исследований репродукции обычно уже имеется информация, полученная в ходе исследований острой токсичности либо токсичности при многократном введении доз продолжительностью не менее одного месяца. Данной информации может быть достаточно для определения доз для исследований репродуктивной токсичности.

При проведении адекватных предварительных исследований их результаты включают в обоснование выбора дозы в рамках основного исследования. Такие исследования следует подавать независимо от их статуса GLP. Это может позволить избежать необходимости использовать лишних животных для анализа.

     4 Критерии выбора животных

Используемые животные должны быть четко определены с точки зрения состояния здоровья, фертильности, плодовитости, распространенности аномалий развития, эмбриофетальной смертности и стабильности характеристик от исследования к исследованию. В рамках одного и нескольких исследований животные должны быть сравнимого возраста, массы тела и количества приплодов на начало исследования. Самый простой способ удовлетворить этим критериям - использовать молодых животных, достигших половой зрелости на момент спаривания, а самки должны быть неоплодотворенными.

4.1 Выбор вида и количество животных

Исследования надлежит проводить на млекопитающих. Как правило, желательно использовать животных того же вида и линии, что и в других токсикологических исследованиях. Самым распространенным биологическим видом при проведении исследований являются крысы в силу практичности, сравнимости с другими результатами, полученными для данного вида животных, и большой базе накопленных знаний по данному биологическому виду.

В исследованиях эмбриотоксичности традиционно использовался второй вид млекопитающих, чаще всего, кролики, поскольку они не относятся к отряду грызунов. Причины использования кроликов для исследований эмбриотоксичности включают обширный запас накопленных знаний, а также доступность и практичность данного биологического вида. Если кролики для данного вида испытаний не подходят, в индивидуальном порядке подбирается другой вид животных, не относящихся к отряду грызунов либо другой вид грызунов (примечание 5).

Примечание 5 (2.1) - Выбор вида и линии животных.

При выборе вида и линии животного для проведения исследований репродуктивной токсичности следует с осторожностью подходить к выбору подходящей модели. Правильный выбор вида и линии животного для других токсикологических исследований может позволить избежать необходимости проведения дополнительных предварительных исследований. Если по результатам кинетических, фармакологических и токсикологических данных видно, что выбранный вид животного представляет собой подходящую модель для человека, может быть достаточно использования животных одного вида. Использовать второй вид животных нецелесообразно, если он не имеет аналогичных черт сходства с характеристиками человека. Преимущества и недостатки каждого вида (линии) животных следует рассматривать в контексте исследуемого вещества, выбранного дизайна исследования и последующей интерпретации результатов.

Все виды имеют свои преимущества. Крысы и в меньшей степени мыши - удачные модели для исследований общего характера. Кроликов, как вид не относящийся к отряду грызунов, реже используют для проведения исследований токсичности многократных доз и других исследований репродукции, в отличие от испытаний эмбриотоксичности. У кролика есть характеристики, которые способны сделать его удачной моделью для исследований фертильности, особенно оплодотворяющей способности самцов. При исследованиях на кроликах и собаках (которые часто используются в качестве второго вида в испытаниях хронической токсичности) целесообразно получать образцы спермы, не прибегая к болезненным методам (электроэякуляция) при проведении динамического анализа спермы. Большинство других видов животных нельзя назвать удачными универсальными моделями, их лучше всего использовать только для специфических исследований.

У всех животных имеются свои преимущества, например: