ГОСТ Р 56702-2015

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Доклинические токсикологические и фармакокинетические исследования безопасности

Medicines for medical applications. Nonclinical toxicology and pharmacokinetic studies of safety

     

ОКС 11.120
         19.020

Дата введения 2016-07-01

Предисловие

1 ПОДГОТОВЛЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств" на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии 11 ноября 2015 г. N 1763-ст

4 Настоящий стандарт включает в себя идентичные основные нормативные положения следующих международных документов:

- разделы 1-4 ICH S3A:1994* "Примечание к руководству по токсикокинетике: оценка системной экспозиции в токсикологических исследованиях" (ICH S3A:1994 "Note for guidance on toxicokinetics: the assessment of systemic exposure in toxicity studies", IDT);

________________

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.

- раздел 5 ICH S3B:1994 "Руководство по исследованиям распределения в тканях при многократном введении" (ICH S3B:1994 "Guidance for repeated dose tissue distribution studies", IDT).

Объединение указанных документов в настоящем стандарте обусловлено небольшим объемом международного документа ICH S3B и удобством пользования объединенным стандартом.

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе стандартов "Лекарственные средства для медицинского применения"

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Октябрь 2019 г.

Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

В настоящем стандарте приведено описание подходов к оценке токсикокинетических исследований только для лекарственных средств для медицинского применения. Настоящий стандарт был разработан с целью обеспечения единства подходов к разработке планов исследований и оценки токсикокинетических параметров, интеграции фармакокинетических исследований в программу токсикологических исследований, разработке рациональных планов исследований.

Исследования токсикокинетики могут использоваться как возможность получения фармакокинетических данных при многократном введении препарата лабораторным животным, если проводится мониторинг соответствующих параметров. Такой подход исключает дублирование исследований; оптимальный план исследования в отношении сбора данных будет уменьшать количество используемых лабораторных животных.

Различные элементы общей программы доклинических фармакокинетических и метаболических исследований могут быть информативны при интерпретации токсикологических данных. Однако токсикокинетические данные должны описывать кинетику нового терапевтически активного вещества в условиях самих токсикологических исследований.

Таким образом, токсикокинетические исследования - это неотъемливая часть программы доклинических исследований; эти исследования должны обогатить получаемые токсикологические данные как для понимания токсикологических данных, так и для сравнения с клиническими данными в общей оценке рисков и безопасности лекарственного средства при медицинском применении. Так как токсикокинетические исследования представляют собой часть общих токсикологических исследований и служат "мостиком" между доклиническими и клинических данными, основная задача исследователя в этом случае заключается в интерпретации данных токсикологических исследований, а не в оценке основных фармакокинетических параметров изучаемого вещества.

Так как разработка лекарственного препарата представляет собой динамичный процесс, при котором существует постоянная обратная связь между доклиническими и клиническими исследованиями, стандарт не содержит описания жесткой детальной процедуры для сбора токсикокинетических данных. Необходимость сбора токсикокинетических данных во всех исследования может отсутствовать, и для оценок целесообразности сбора этих данных следует руководствоваться научным подходом. Обоснование необходимости сбора токсикокинетических данных и объем оценки системной экспозиции при отдельных исследованиях токсичности должен основываться на гибком постадийном подходе и индивидуальных решениях, принимаемых с целью получения достаточной информации для оценки риска и безопасности.

Тщательное изучение абсорбции, распределения, метаболизма и выведение вещества необходимо для интерпретации данных фармакологических и токсикологических исследований. Изучение распределения в тканях критично для получения информации о распределении и ассимиляции вещества и/или метаболитов, особенно в связи с потенциальными сайтами действия; эта информация может быть полезна для планирования токсикологических и фармакологических исследований и для интерпретации результатов этих экспериментов.

В странах ЕС, Японии и США имеется общее согласие о необходимости проведения исследования распределения в тканях при однократном введении вещества, которое является частью доклинической программы. Эти исследования часто дают достаточную информацию о распределении в тканях.

На сегодняшний день не существует согласованного требования о проведении исследований распределения вещества в тканях при повторном введении препарата. Однако в определенных случаях оценка распределения после повторного введения может дать важную информацию.

     1 Область применения

Настоящий стандарт распространяется на токсикокинетические исследования в рамках разработки лекарственных препаратов, предназначенных для медицинского применения. В настоящем стандарте токсикокинетические исследования означают получение фармакокинетических данных в рамках проведения программы доклинических токсикологических исследований или в специально планируемых дополнительных исследованиях с целью оценки системной экспозиции действующего вещества. Эти данные могут быть использованы для интерпретации токсикологических данных и их значимости для вопросов клинической безопасности.

Стандарт распространяется на токсикокинетические исследования, проводимые в рамках токсикологических исследований. Такие токсикокинетические исследования в рамках настоящего стандарта называются "сопутствующие токсикокинетические исследования". Также стандарт применим к процессам получения токсикокинетических данных в рамках других дополнительных поддерживающих исследований, проводимых путем имитации условий токсикологических исследований.

     2 Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:

2.1 аналит (analyte): Химическое вещество, количественно определяемое в биологических средах.

2.2 матрица (среда) (matrix): Кровь, плазма, моча, сыворотка крови, какая-либо другая жидкость или ткань, в которой проводится количественное определение.

2.3 сопутствующие токсикокинетические исследования (concomitant toxicokinetics): Токсикокинетические исследования (измерения), выполняемые при токсикокинетическом исследовании либо у всех животных, либо в репрезентативной группе или отдельной дополнительной группе животных.

2.4 действие (exposure): Действие, описываемое фармакокинетическими параметрами и оказываемое испытуемым веществом и/или его метаболитами в виде местных или системных токсических эффектов на испытуемых животных. Площадь под кривой зависимости концентрации в биологической жидкости и времени (AUC) и/или содержание этих веществ при ожидаемой максимальной концентрации в момент времени , или при каком-то другом выбранном моменте времени являются наиболее часто используемыми параметрами. Другие параметры в отдельных случаях могут быть более адекватными.

2.5 мониторинг (monitor): Отбор небольшого количества проб биологической жидкости (например, 1-3) в течение введения препарата для определения или .

2.6 профиль (profile): Отбор (например, 4-8) проб биологической жидкости в течение введения препарата для определения или и площади под кривой концентрация-время (AUC).

2.7 дополнительные группы (satellite): Группы лабораторных животных, включенные в план исследования при проведении токсикологического исследования, подвергающиеся аналогичным процедурам и содержащиеся в идентичных условиях, как и лабораторные животные в основном исследовании, но используемые только для токсикокинетического исследования.

2.8 поддерживающее исследование (поддержка) (support): В контексте токсикологического исследования - обоснование или подтверждение плана токсикологического исследования в отношении фармакокинетических и метаболических принципов. Данный процесс может включать 2 этапа:

а) подтверждение при применении токсикокинетических принципов того, что у животных в исследовании достигалась соответствующая системная экспозиция вводимого вещества (см. 3.4) и/или его метаболитов;

b) подтверждение того, что метаболический профиль у использованных видов лабораторных животных является приемлемым; поддерживающие данные обычно получают из метаболических исследований у животных и человека.

2.9 валидация (validate): В контексте аналитической методики - определение правильности, прецизионности, воспроизводимости, функции отклика (линейности) и специфичности аналитической методики с учетом исследуемой биологической жидкости и количественно определяемого аналита.

     3 Цели токсикокинетических исследований и исследуемые параметры

Основной целью токсикокинетических исследований является описание системной экспозиции вещества, достигаемой у животных, и ее связи с вводимой дозой и длительностью токсикологического исследования.

К вторичным целям исследования относятся:

- установление связи, достигнутой в токсикологическом исследовании системной экспозиции с токсикологическими данными и учет в оценке значимости этих данных для клинической безопасности;

- дополнительное обоснование (раздел 2) выбора видов лабораторных животных и режимов дозирования в доклинических токсикологических исследованиях;

- получение информации, которая вместе с токсикологическими данными может быть использована для планирования последующих доклинических токсикологических исследований.

Эти цели могут быть достигнуты с помощью расчета одного и более фармакокинетических параметров (примечание 1) из данных измерений, осуществляемых через приемлемые промежутки времени в течение проведения отдельных исследований. Эти данные обычно включают концентрации в плазме крови (или в цельной крови, или в сыворотке крови) исходного действующего вещества и/или его метаболитов и должны выбираться для каждого исследования индивидуально. Данные AUC, и в плазме (или в крови, или в сыворотке) являются наиболее часто используемыми параметрами при оценке системной экспозиции в токсикокинетических исследованиях. Для отдельных компонентов будет более приемлемым расчет действия на основе концентраций несвязанных (с белками крови), свободных веществ.

Примечание 1 - Обозначения и их определения согласно документу "Руководство по обозначениям, уравнениям и терминам в фармакокинетике" Комитета по фармакокинетической номенклатуре Американского колледжа клинической фармакологии, Филадельфия, май 1982: