ГОСТ Р 56699-2015

     

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ


ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Доклинические исследования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов. Общие рекомендации

Medicines for medical applications. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals. General recommendations

     

ОКС 11.020
         11.120.01

         19.020

Дата введения 2016-07-01

Предисловие

1 ПОДГОТОВЛЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств" на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 4

2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"

3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 11 ноября 2015 г. N 1760-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному документу ICH S6(R1):2011* "Доклинические исследования безопасности биотехнологических лекарственных средств [ICH S6(R1):2011 "Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals", IDT].

________________

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. - Примечание изготовителя базы данных.

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе стандартов "Лекарственные средства для медицинского применения", а также для приведения в соответствие с ГОСТ Р 1.5-2012 (пункт 3.5)

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Сентябрь 2019 г.

Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

Введение

Первые разработки биотехнологических лекарственных препаратов (биофармацевтических препаратов) были начаты в начале 1980-х годов. Спустя десять лет они были впервые зарегистрированы. Различными регуляторными органами были изданы несколько руководств и рекомендации в отношении оценки безопасности таких лекарственных препаратов. Данные документы являются источником полезной информации при разработке новых биотехнологических лекарственных препаратов.

В настоящее время накоплен богатый опыт, полученный при регистрации биотехнологических лекарственных препаратов. Всесторонняя оценка этого опыта послужила основой создания настоящего документа, предназначенного для установления общих принципов планирования научно обоснованных программ изучения доклинической безопасности.

В целом регуляторные требования Европейского союза, Японии и Соединенных Штатов к биотехнологическим лекарственным препаратам сопоставимы друг с другом. Все страны, применяющие международные руководства ICH, используют гибкие индивидуальные научно обоснованные подходы к исследованиям доклинической безопасности, необходимым для обоснования возможности проведения клинических исследований и государственной регистрации. В этой быстро развивающейся научной области существует необходимость достижения согласованного видения и постоянного обсуждения проблем странами, применяющими международные руководства ICH.

Главными целями доклинических исследований безопасности являются: 1) установление начальной безопасной клинической дозы и схем последующего повышения дозы при введении людям; 2) установление потенциальных органов-мишеней, подверженных токсическому влиянию, а также установление обратимости такой токсичности; 3) установление параметров безопасности для клинического наблюдения. Соблюдение принципов, установленных настоящим стандартом, позволит улучшить качество и согласованность доклинических данных по безопасности, необходимых для клинической разработки биотехнологических лекарственных препаратов.

Несмотря на то что в данном документе не рассмотрены вопросы использования методов оценки безопасности in vitro, их необходимо учитывать. Эти методы при условии их одобрения всеми регуляторными органами стран, применяющих руководства ICH, могут заменить собой текущие стандартные методики. Настоящий документ способствует безопасной и этичной разработке и доступности новых лекарственных препаратов для пациентов.

     1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает подходы к проведению доклинических исследований для оценки безопасности биотехнологических лекарственных препаратов. Стандарт распространяется на лекарственные препараты, полученные на хорошо описанных культурах клеток с использованием различных экспрессирующих систем, включая бактериальные клетки, клетки дрожжей, насекомых, растений и млекопитающих. Предполагаемые показания к применению этих препаратов могут включать диагностику, лечение и профилактику in vivo. Действующими веществами могут являться белки и пептиды, их производные и продукты, в которых они являются компонентами; они могут быть получены из культур клеток или с помощью технологии рекомбинантной ДНК, включая получение с использованием трансгенных растений и животных. Примерами таких препаратов являются (но не ограничиваются ими): цитокины, активаторы плазминогена, рекомбинантные факторы свертывания крови, факторы роста, гибридные белки (химерные белки), ферменты, рецепторы, гормоны и моноклональные антитела.

Принципы, изложенные в настоящем стандарте, могут быть применимы к белковым вакцинам, полученным по технологии рекомбинантной ДНК; пептидам, полученным путем химического синтеза; лекарственным препаратам, полученным из плазмы; эндогенным белкам, выделенным из тканей человека, и олигонуклеотидным лекарственным препаратам.

Область применения настоящего стандарта не распространяется на антибиотики, экстракты аллергенов, препараты гепарина, витамины, клеточные компоненты крови, традиционные бактериальные или вирусные вакцины, ДНК-вакцины, препараты для генной и клеточной терапии.

Для биотехнологических лекарственных препаратов, предназначенных для применения в онкологии, следует применять руководство [4] по доклинической оценке противоопухолевых лекарственных препаратов.

     2 Требования к качеству используемых в исследованиях препаратов

Наличие примесей или контаминантов может оказывать негативное влияние на безопасность. Более предпочтительным считается введение в технологический процесс процедур очистки продуктов от примесей и контаминантов, проведение доклинических исследований для оценки их безопасности. В любом случае разрабатываемый препарат должен быть охарактеризован в достаточной мере для надлежащего планирования доклинических исследований безопасности.

Контаминанты из клетки-хозяина бактериальной природы, клеток дрожжей, насекомых, растений и млекопитающих являются возможными источниками риска. Наличие в препарате контаминантов из клеток-хозяина может привести к развитию аллергических реакций и проявлению иных иммунопатологических эффектов. Теоретически могут возникать нежелательные явления, обусловленные контаминацией препарата нуклеиновыми кислотами, к ним относится и возможное встраивание нуклеиновых кислот в геном реципиента. Лекарственные препараты, полученные из клеток насекомых, растений и млекопитающих, трансгенных растений и животных могут обладать дополнительным риском, связанным с вирусными инфекциями.

Лекарственные препараты, используемые в определенных фармакологических и токсикологических доклинических исследованиях, должны быть сопоставимы с препаратами, предполагаемыми для клинических исследований. Однако допускается, что в ходе реализации программ разработки с целью улучшения качества лекарственного препарата и эффективности его производства в технологический процесс могут быть внесены изменения. Потенциальное влияние таких изменений на возможности экстраполяции данных, полученных у животных, на человека должно быть учтено.

Если в ходе реализации программы разработки вводятся новые или модифицированные технологические процессы, вносятся значительные изменения в действующее вещество или состав лекарственного препарата, необходимо подтвердить сопоставимость используемых в исследованиях препаратов. Сопоставимость изучают путем сравнения биохимических и биологических свойств (подлинности, чистоты, стабильности и активности). В некоторых случаях могут потребоваться дополнительные исследования (фармакокинетические, фармакодинамические и/или исследования безопасности). Необходимо представить научное обоснование принятому подходу.     

     3 Доклинические исследования безопасности

    3.1 Общие принципы

Целью доклинических исследований безопасности является определение фармакологических и токсикологических аффектов не только до начала исследований у человека, но на протяжении всей программы клинической разработки. Для этого проводят исследования как in vitro, так и in vivo. Для биотехнологических лекарственных препаратов, сопоставимых по структуре и фармакологическим свойствам с лекарственными препаратами с широким опытом клинического применения, может потребоваться меньший объем токсикологических исследований.

В планировании доклинических исследований безопасности необходимо учитывать:

1) выбор подходящих видов животных;

2) возраст;

3) физиологическое состояние;

4) способ введения, включая дозу, путь введения, режим дозирования;

5) стабильность исследуемого препарата в условиях применения.

Токсикологические исследования рекомендуется проводить в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP), однако некоторые исследования с использованием специализированных тест-систем, которые часто требуются при исследованиях биотехнологических лекарственных препаратов, могут не в полной мере соответствовать требованиям GLP. Необходимо определить такие несоответствия и оценить их значимость в отношении общей оценки безопасности. В некоторых случаях неполное соответствие правилам GLP не ведет к неприменимости полученных результатов для обоснования возможности проведения клинических исследований и государственной регистрации.

Ввиду уникальных различных структурных и биологических свойств биотехнологических лекарственных препаратов, включающих видоспецифичиость, иммуногенность и непредсказуемую плейотропную активность, традиционные подходы к исследованию токсичности лекарственных препаратов могут быть не применимы.

     3.2 Оценка биологической активности/фармакодинамики

Для определения клинической значимости эффектов лекарственного препарата может проводиться оценка биологической активности in vitro с помощью количественных методов. Использование клеточных линий и/или первичных культур клеток может быть информативно для изучения прямого действия на клеточный фенотип и пролиферацию клеток. Ввиду видоспецифичности большинства биотехнологических лекарственных препаратов большое значение для исследований токсичности имеет правильный выбор соответствующих видов лабораторных животных. Данные исследований in vitro на клеточных линиях, полученные из клеток млекопитающих, могут быть использованы для прогнозирования определенных параметров активности препарата in vivo и количественной оценке относительной чувствительности различных видов животных (а также человека) к биотехнологическому лекарственному препарату. Например, такие исследования проводят для определения связывания с рецептором, аффинности связи с рецептором и/или фармакологических эффектов, а также для определения подходящих видов животных для дальнейших фармакологических и токсикологических исследований in vivo. Совокупные данные исследований in vitro и in vivo помогают провести экстраполяцию полученных результатов на человека. Исследования in vivo, направленные на изучение фармакологической активности, включая определение механизма(ов) действия, часто используют для обоснования предлагаемого применения лекарственного препарата в клинических исследованиях.

Для моноклональных антител необходимо подробно описать их иммунологические свойства, включая антигенную специфичность, связывание с комплементом и любую неспецифическую реактивность и/или цитотоксичность в отношении тканей человека, отличных от предполагаемых мишеней. Необходимо провести исследования перекрестной реактивности с использованием соответствующих иммуногистохимических методик на различных тканях человека.

     3.3 Виды лабораторных животных/выбор модели

Биологическая активность наряду с видо- и/или тканеспецифичностью многих биотехнологических лекарственных препаратов предопределяют дизайн стандартных токсикологических исследований на широко используемых видах животных (например, крысы и собаки). В программы оценки безопасности должны быть включены подходящие виды лабораторных животных. Подходящими видами животных являются виды, у которых исследуемый препарат (материал) проявляет фармакологическую активность вследствие экспрессии рецептора или эпитопа (для моноклональных антител). Для установления подходящих видов животных могут применяться различные методики (например, иммунохимические или функциональные тесты). Данные о распределении рецептора/эпитопа могут предоставить более углубленное понимание потенциальной токсичности in vivo.

Подходящими видами животных для изучения моноклональных антител являются те из них, которые экспрессируют требуемый эпитоп и обладают аналогичным профилю перекрестной тканевой реактивности у человека. Это позволяет улучшить возможность изучения токсичности, обусловленной связыванием с эпитопом и любой неспецифической перекрестной тканевой реактивностью. Виды животных, не экспрессирующие требуемый эпитоп, могут все же оказаться частично пригодными для изучения токсичности, если подтверждена сопоставимая с человеком неспецифическая перекрестная тканевая реактивность.

Обычно в программу оценки безопасности включают два подходящих вида животных. Однако в определенных случаях при достаточном обосновании допускается использовать один подходящий вид животных (например, если подходящим оказывается только один вид животных или биологическая активность исследуемого лекарственного препарата хорошо изучена). К тому же даже если изучение токсичности на двух видах лабораторных животных необходимо в краткосрочных исследованиях, то при наличии достаточного обоснования допускается использование лишь одного вида животных в последующих долгосрочных исследованиях токсичности (например, если профили токсичности у двух видов животных схожи между собой в краткосрочных исследованиях).

Данные токсикологических исследований на неподходящих видах животных могут вводить в заблуждение, и поэтому их проведение не рекомендуется. В отсутствие подходящих видов животных следует рассмотреть возможность использования подходящих трансгенных животных, экспрессирующих человеческий рецептор, или использование гомологичных белков. Данные, полученные при использовании в исследованиях трансгенных животных моделей, экспрессирующих человеческий рецептор, подвергают оптимизации, если взаимодействие между лекарственным препаратом и гуманизированным рецептором имеет схожие с ожидаемыми у человека физиологические последствия. Несмотря на то, что требуемые данные можно получить путем использования гомологичных белков, необходимо учитывать, что процесс производства, профиль примесей/контаминантов, фармакокинетические параметры и точный(е) механизм(ы) действия гомологичного белка могут отличаться от лекарственного препарата, предназначенного для клинического применения. При невозможности использования трансгенных животных и гомологичных белков допускается оценивать некоторые аспекты потенциальной токсичности в ограниченных токсикологических исследованиях на одном виде животных, например исследование токсичности при многократном введении длительностью менее или равном 14 дней, которое включает изучение важных функциональных конечных точек, таких как сердечно-сосудистые и дыхательные.

В последние годы наметился значительный прогресс в разработке животных моделей заболеваний, которые считаются подобными заболеваниям человека. Такие животные модели включают спонтанные и индуцированные модели заболевании,* нокаут гена(ов) и трансгенные животные. Эти модели позволяют определить не только фармакологическое действие лекарственного препарата, фармакокинетические параметры и подбор дозы, но и изучить безопасность (например, оценить нежелательное стимулирование прогрессирования заболевания). В определенных случаях исследования, проведенные на животных моделях заболеваний, могут быть использованы в качестве приемлемой альтернативы токсикологическим исследованиям у нормальных животных (примечание 1) при наличии научно обоснованного использования таких животных моделей заболевания для демонстрации безопасности препарата.

_______________

* Текст документа соответствует оригиналу. - Примечание изготовителя базы данных.

Примечание 1 - Модели заболевания у животных могут способствовать определению конечных точек для токсикологических исследований, выбору показаний клиническому применению и определению наиболее оптимальных составов препарата, пути введения и режима дозирования. Следует отметить, как правило, в исследованиях на животных моделях заболевания недостаточно архивных данных для использования их в качестве сравнения. Поэтому в оптимальном плане исследования должны быть предусмотрены сбор данных сопутствующих контрольных групп и исходных данных.

    3.3.1 Общие принципы выбора подходящих видов животных

При определении пригодных для исследования видов лабораторных животных необходимо учитывать ряд факторов. Начальной точкой программы может быть сравнение гомологичности последовательностей мишеней у различных видов животных с последующими испытаниями in vitro, направленными на проведение качественных и количественных межвидовых сравнений относительной связывающей способности (сродства) исследуемого препарата с мишенью, связывания с рецептором/лигандом и кинетики такого связывания.

Также рекомендуется проведение оценки функциональной активности. Функциональная активность продукта может быть показана на видоспецифичных клеточных системах и/или в рамках фармакологических или токсикологических исследований in vivo. Для обоснования пригодности вида животных для исследования подтверждением наличия функциональной активности может служить модуляция известной биологической реакции или показателей фармакодинамического (ФД) маркера.

Результаты изучения различий между видами по связыванию с мишенью и функциональной активности с точки зрения предлагаемого режима дозирования должны подтверждать способность биологической модели в отношении выявления потенциально нежелательных последствий модуляции мишени. Если экспрессия мишени у типичных здоровых видов лабораторных животных очень низкая (например, воспалительные цитокины или опухолевые антигены), для выбора видов животных достаточно исследований связывающей способности и активности на клеточных системах.

Оценка перекрестной тканевой реактивности на тканях животных представляет ограниченную ценность для выбора подходящих видов лабораторных животных (примечание 2). Однако в отдельных случаях (когда с помощью вышеописанных подходов невозможно найти фармакологически подходящие виды животных) исследования перекрестной тканевой реактивности (ПТР) могут помочь в выборе видов лабораторных животных для токсикологических исследований, так как позволяют провести сравнение профилей связывания с тканями у человека и животных, с которыми ожидается связывание мишени.