ГОСТ ISO 10993-3-2011 Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию

Приложение В
(справочное)

     
Обоснование систем исследования

В.1 Исследования генотоксичности

Основной функцией исследований генотоксичности является изучение с использованием тестируемых клеток и организмов потенциала изделий к индукции генетических изменений в человеке, которые могут передаваться зародышевыми клетками будущим поколениям. Научные данные обычно поддерживают гипотезу, что повреждение ДНК в соматических клетках является критическим моментом в зарождении рака. Такое повреждение может привести к мутациям, и исследования на обнаружение генотоксичной активности также могут определить химикаты, потенциально ведущие к канцерогенезу. Таким образом, некоторые исследования полезны для изучения предполагаемой канцерогенности.

Если в классических исследованиях токсичности можно наблюдать несколько подходящих параметров или конечных точек в рамках одного эксперимента, этого не происходит в генетической токсикологии. Разнообразие генетических конечных точек обычно препятствует обнаружению более чем одной из них в рамках одной системы исследования.

В руководстве к исследованиям упоминаются примерно пятнадцать различных исследований. Выбор наиболее подходящего из них для соответствия определенному требованию зависит от нескольких факторов. Такими являются обнаруживаемый тип генетического изменения или метаболические возможности системы исследования.

Здесь надо подчеркнуть, что не существует международного соглашения о лучшей комбинации исследований для определенной цели, хотя были сделаны попытки по гармонизации выбора наиболее подходящих исследований. Также полезно отметить, что в использовании или разработках существуют другие исследования мутагенности, которые, несмотря на отсутствие руководства OECD, также могут быть полезны. Необходимо отметить существование договора ICH/S2B по фармацевтическим препаратам.

Химикаты, вступающие в контакт с ДНК, вызывают повреждения ткани, которые под влиянием различных процессов восстановления могут привести к изменениям на генном уровне, например, генным или точечным мутациям, малым устранениям, митотическим рекомбинациям или различным хромосомным изменениям, видимым на микроскопическом уровне, и существуют тесты для исследования всех этих явлений.

Настоящие краткосрочные исследования, разумеется, не могут имитировать все стадии канцерогенного процесса и часто предполагают только обнаружение момента, ведущего к стадии зарождения, т.е. возможности индукции мутагенного или кластогенного повреждения ДНК. Таким образом, основная ценность таких исследований - в их способности определять субстанции, которые могут при определенных условиях воздействия либо вызвать рак путем преимущественно генотоксичного механизма, либо индуцировать первичную фазу канцерогенного процесса. Сложность канцерогенного процесса - по сравнению с относительной простотой краткосрочных исследований - делает очевидным, что, несмотря на предоставляемую таковыми полезную качественную информацию, заключения в отношении канцерогенной деятельности необходимо делать со значительной осторожностью.

Так как ни одно исследование не способно определить мутагены и канцерогены в организме млекопитающих с допустимым уровнем точности и воспроизводимости, обычной научной практикой является применение этих исследований "сериями" ("батареями"). Первичная информация по мутагенности субстанции может быть получена с помощью исследований, измеряющих генные мутации и хромосомные повреждения. Так как отдельные процедуры требуются для исследования этих конечных точек, необходима серия тестов.

В.2 Исследования канцерогенности

Целью долгосрочного исследования канцерогенности является контроль экспериментальных животных в течение большей части их жизни на развитие неопластических повреждений ткани во время или после воздействия различных доз тестируемой субстанции, доставленной соответствующим путем. Такое исследование требует тщательного планирования и документации плана эксперимента (см. приложение С), высокого качества патологии и объективного статистического анализа.

В.3 Исследования токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие

Исследования токсического воздействия на репродуктивную функцию охватывают сферы размножения, плодовитости и тератогенности. Было обнаружено, что многие субстанции могут влиять на плодовитость и размножение, часто скрытым образом, без других признаков токсичности. Плодовитость может быть затронута и у мужчин, и у женщин, с результатами от немного сниженной репродуктивной способности до полной стерильности.

Тератогенность имеет дело с негативным влиянием субстанции на развивающийся эмбрион и плод. От токсического воздействия на репродуктивную функцию зависит здоровье человечества. Разрабатываются методики исследований, и идея комбинированных тестов, охватывающих все аспекты репродуктивной токсикологии, является многообещающей.