МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИОЛОГИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ВРЕДНЫХ ВЕЩЕСТВ

УТВЕРЖДАЮ Зам. Главного Государственного санитарного врача СССР 07 декабря 1990 г. N 5205-90

В разработке методических рекомендаций принимали участие: Институт гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР, Медицинский Научный Центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий МЗ РСФСР (Свердловск), Киевский НИИ гигиены труда и профзаболеваний, Центральный институт усовершенствования врачей (ЦОЛИУВ), Харьковский институт гигиены труда и профзаболеваний, Уфимский НИИ гигиены труда и профзаболеваний, Грузинский НИИ гигиены труда и профзаболеваний, Ленинградский НИИ гигиены труда и профзаболеваний, Ленинградский институт усовершенствования врачей (ГИДУВ), Новосибирский филиал НПО "Гигиена и ПП", ВНИИ синтетических, натуральных и душистых веществ, ВНИИ ГИНТОКС.

ИСПОЛНИТЕЛИ:

Саноцкий И.В., Уланова И.П., Авилова Г.Г., Карпухина Е.А., Крылова Е.Н., Каютина С.В., Курляндская Т.В., Ткачева Т.А.

Кацнельсон Б.А., Привалова Л.И., Конышева Л.К., Неизвестнова Е.М., Константинова Л.И.

Трахтенберг И.М., Горбань Л.Н., Луковенко В.П.

Орджоникидзе Э.К.

Василенко Н.М.

Максимов Г.Г., Каримова Л.К.

Журули М.О.

Сидорин Г.И., Михеев М.И.

Копанев В.А., Федянина В.Н., Сперанский С.В.

Мальцева Н.М.

Каган Ю.С.

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Настоящие методические рекомендации разработаны и должны использоваться в комплексе с другими методическими документами: "Методические указания к проведению исследований на производстве при обосновании, проверке и корректировке ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны". - М., 1984; "Контроль содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны"*. - М., 1985; "Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны". - М., 1980; "Обоснование ПДК аэрозолей в рабочей зоне". - М., 1983; "Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнения кожи". - М., 1980; "Критерии для постановки исследований по обоснованию ПДК и ОБУB вредных веществ в воздухе рабочей зоны". - М., 1986.

_______________

* Действуют Р 2.2.2006-05. - Примечание изготовителя базы данных.

Целью настоящих методических рекомендаций является унификация принципиальных подходов к разработке методов биологического контроля производственного воздействия вредных веществ для повышения надежности защиты здоровья работающих.

При составлении настоящих методических рекомендаций ориентировались на результаты теоретических и практических работ ученых ряда стран по установлению корреляций между уровнем вредного вещества в воздухе и содержанием его (или его метаболитов) в биологическом материале, а также уровнем биологического ответа наиболее поражаемой системы организма.

Концепция биологического контроля и общие положения по осуществлению его на производстве обобщены в ряде обзоров и монографий (1-11). Биологический контроль позволяет оценить интегральную дозу вредного вещества, попавшего в организм, независимо от пути поступления, либо это достаточно специфичный эффект этой дозы. Во многих странах (ЧССР, ПНР, ГДР, ФРГ, Финляндия, Франция, США и др.) существуют списки предельного содержания вредных веществ (или их метаболитов) в биологических средах или уровня биологического ответа. Сравнение результатов биологического контроля с рекомендованными предельными величинами соответствующего показателя позволяет гигиенистам, профпатологам и врачам медико-санитарных частей выявлять отдельных лиц или группы работающих, подвергающихся повышенной опасности и нуждающихся в принятии необходимых мер по предупреждению неблагоприятных эффектов. Определенную роль биологический контроль играет и в диагностике профессиональных интоксикаций и особенно в тех случаях, когда диагностика интоксикации затруднена стертостью и (или) неспецифичностью симптомов, а наличие токсической экспозиции в анамнезе больного документально не отражено.

Методические рекомендации предназначены для НИИ, гигиенических кафедр медицинских институтов, токсикологических лабораторий различных ведомств, занимающихся установлением санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны и разработкой вопросов биологического контроля.

2. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Экспозиция - мера воздействия вредного вещества. Данные методические рекомендации под этим подразумевают воздействие вредного вещества в производственных условиях. Экспозицию можно оценить:

- по данным характеристики производственной среды с учетом действующей концентрации (дозы), частоты и продолжительности воздействия;

- по содержанию вещества (метаболита) в организме или по биологическому эффекту, вызванному воздействием вредного вещества.

Второй подход основан на использовании тестов экспозиции.

Тест экспозиции (ТЭ) - содержание вредного вещества (метаболитов) в тканях или в выделениях организма, либо интенсивность эффекта, патогенетическая значимость которого четко доказана, соответствующие определенной экспозиции. На основе теста экспозиции для его гигиенической интерпретации устанавливаются так называемые биологические ПДК".

Биологическая ПДК (БПДК) - уровень вредного вещества (или продуктов его превращения) в организме работающих (кровь, моча, выдыхаемый воздух, волосы и др.) или уровень биологического ответа наиболее поражаемой системы организма (например, содержание метгемоглобина, активность холинэстеразы и др.), при котором непосредственно в процессе воздействия или в отдаленные сроки жизни настоящего и последующего поколений не возникает заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, определяемых современными методами исследования. Для веществ, являющихся естественными метаболитами организма, необходимо установить границы нормы (пределы нормальных колебаний) для лиц, не подвергавшихся профессиональному воздействию данного вещества с учетом географического региона, условий питания, возраста, времени года и других факторов, которые могут оказать влияние на этот показатель. Установленные величины биологических ПДК не должны превышаться при поступлении вредных веществ в организм одним или несколькими путями (при вдыхании, через кожу, через рот).

Для оценки экспозиции по данным ТЭ осуществляется биологический контроль (биологический мониторинг).

Биологический контроль - регулярное проведение ТЭ на отдельных лицах или группах рабочих, сформированных с учетом профессий, стажа, производственного процесса и других конкретных условий.

Биологический контроль является дополнением к контролю за экспозицией по содержанию вредных веществ в различных объектах окружающей среды с учетом соответствующих гигиенических регламентов (ПДК, ОБУВ).

3. ВЫБОР ВЕЩЕСТВ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ УСЛОВИЙ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ ТЕСТОВ ЭКСПОЗИЦИИ И ОБОСНОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПДК

Установление биологических ПДК целесообразно для веществ

- обладающих высокой опасностью развития хронической интоксикации;

- обладающий выраженной кожной резорбцией (для которых возможно установление ДL, ТЕ при транскутанном пути поступления в эксперименте на животных);

- поступающим в воздух рабочей зоны в форме аэрозоля дезинтеграции, т.к. их поступление в организм может существенно зависеть от дисперсного состава пыли, который недостаточно оценивается при текучем санитарном контроле.

При выборе веществ для первоочередной разработки тестов экспозиции и установления БПДК должны учитываться следующие особенности условий их воздействия:

- работа в среде с резко колеблющимися концентрациями вещества в воздухе, особенно при наличии кратковременных пиков, с трудом поддающихся точному измерению;

- работа в условиях, способствующих загрязнению значительной поверхности кожи веществами, способными к проникновению через нее;

- работа в ограниченных пространствах, вынужденной позе и т.п., т.е. в условиях, затрудняющих непосредственное измерение концентрации в зоне дыхания рабочего;

- работа в респираторах или фильтрующих противогазах;

- наличие внепроизводственной (в т.ч. ингаляционной) экспозиции, когда значительный контингент работающих проживает в зоне существенного загрязнения объектов окружающей среды (атмосферный воздух, вода, почва, пищевые продукты) тем же химическим агентом, а также в соответствующих геохимических провинциях.

4. ФАКТОРЫ, КОТОРЫЕ СЛЕДУЕТ УЧИТЫВАТЬ ПРИ РАЗРАБОТКЕ ТЭ

4.1. Особенности процесса токсикокинетики

Устанавливать групповые значения ТЭ возможно лишь на одной и той же для всех индивидуумов фазе токсикокинетики, например, равновесия, т.к. по мере накопления вещества в организме соотношение между экспозицией и ТЭ может меняться. Для веществ с выраженной способностью к материальной кумуляции и не метаболизирующих (токсические металлы) временные характеристики процесса могут оказаться соизмеримыми со стажем работы. Недооценка показателей токсикокинетики может привести к ошибочному выводу о связи среднегрупповых значений ТЭ с уровнем экспозиции, тогда как, на самом деле, неодинаковые величины теста экспозиции будут обусловлены несовпадением токсикокинетических фаз у лиц с разным стажем работы, но попавшим в одну группу.

4.2. Время воздействия

При разработке ТЭ веществ с выраженной материальной кумуляцией необходимо установить соотношение между уровнем поступившего вещества с текущей экспозицией и уровнем накопления его в мягких тканях и скелете за годы воздействия в прошлом.

Ориентировочную оценку накопленного организмом количества вещества в таких случаях может дать определение содержания вещества перед началом первой смены рабочей недели (т.е. после двухдневного перерыва текущей экспозиции), а ориентировочную оценку текущей экспозиции - разность показателей, полученных перед началом и после окончания той же смены. Кроме того, необходимо исследование динамики накопления вещества по дням рабочей недели (как до, так и после работы) и т.д.

4.3. Условия предшествующей экспозиции

Показатели накопления вещества зависят от характера и режима предшествовавшей длительной экспозиции. Разделение периода воздействия на подпериоды с разными уровнями экспозиции снижают опасность развития интоксикации, но одновременно могут обусловить более высокий уровень накопления вещества на конец периода воздействия. Оценить опасность развития интоксикации с учетом как уровня экспозиции, так и ее протекания во времени можно по параметру "площадь под кривой выведения" или так называемому "интегралу действия" (12, 13).

4.4. Анатомо-функциональные особенности организма

Значения ТЭ могут существенно зависеть от особенностей дыхательной системы, вегетативного статуса, скорости протекания метаболических процессов и т.д. Весьма существенные индивидуальные различия выявляются как в отложении монодисперсных тест-аэрозолей в дыхательных путях, так и в скорости последующей элиминации отложившихся частиц в желудочно-кишечный тракт. Дополнительные различия могут вносить курение и респираторная патология.

Для того, чтобы оценить даже среднегрупповые показатели ТЭ в качестве гигиенического критерия экспозиции, необходимо обеспечить максимально возможную сопоставимость групп по названным выше факторам и такую их численную наполненность, которая позволяла бы рассчитывать на статистическую элиминацию межиндивидуальной токсикокинетической вариабельности.

4.5. Дополнительные трудности при разработке ТЭ

Следует иметь в виду, что упомянутые в п.п.4.1; 4.2; 4.3 причины, обусловливающие нарушение корреляции между текущей (или даже недавней) токсической экспозицией и значением ТЭ, а также усложняющие связь между выявляемым с помощью ТЭ накоплением вещества в организме на данный момент и вероятностью развития хронической интоксикации им, могут настолько снизить информативность ТЭ, что установление БПДК окажется невозможным и нецелесообразным. Такая ситуация чаще всего может возникнуть при хронической экспозиции к веществам с выраженной материальной кумуляцией. Однако в каждом подобном случае отказ от установления БПДК (если потребность в ней диктуется соображениями, перечисленными в п.3) должен быть обоснован результатами соответствующих исследований или тщательным анализом литературных данных.

Дополнительные трудности могут возникнуть, когда речь идет о тех металлах, содержание которых в воздухе рабочей зоны регламентировано через установление так называемой групповой ПДК (например, "свинец и его неорганические соединения"). При такой гигиенической регламентации заведомо не принимаются во внимание различия токсикокинетики (а, следовательно, и токсикометрические различия), связанные с неодинаковой растворимостью разных соединений, a также дисперсностью образуемых ими аэрозолей. Между тем, эти токсикокинетические различия приводят к тому, что при одном и том же содержании данного элемента в воздухе концентрация его в крови, тканях, экскретах будет существенно различаться в зависимости от того, в какой химической форме этот элемент загрязняет воздух данного производства. Так, например, по данным исследований разных авторов (14-22), изучавших соотношение между экспозицией и элиминацией с мочой никеля в различных производственных условиях, даже в тех контингентах, где между ними удалось установить достаточно тесную корреляционную связь (что имело место лишь в 8 из изученных 25 случаев), указанное соотношение было совершенно различным.

Таким образом, установив на основании того или иного подхода БПДК рассматриваемого металла по данным одного производства, в котором соблюдение этого норматива и соблюдение ПДК металла в воздухе будут в целом совпадать, мы тем самым исключим возможность такого соответствия для ряда других производств.

Подобные ситуации требуют специального рассмотрения в каждом конкретном случае с учетом того, насколько велики подобного рода "ножницы" между экспозицией и ТЭ для тех соединений рассматриваемого элемента, которые реально встречаются в производственных условиях, требующих установления БПДК. Вероятно, в некоторых случаях может оказаться целесообразным пересмотр существующего гигиенического регламента (например, установление взамен одной-двух или более групповых ПДК с учетом токсикокинетических характеристик, как это принято для двух групп солей фтористоводородной кислоты).

5. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОБОСНОВАНИЮ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПДК (БПДК)

В соответствии с данными в разделе 1 определением БПДК является допустимым значением теста экспозиции. Следовательно, основным условием установления БПДК веществ, загрязняющих производственную среду, является наличие зависимости между содержанием вещества (его метаболитов) в биологическом мaтepиaлe* или интенсивностью специфического биологического эффекта** и экспозицией в широком диапазоне экспозиции, включая уровни, близкие в ПДК при отсутствии комбинированного, комплексного и сочетанного действия. Существование указанной зависимости позволяет количественно определить значение ТЭ, соответствующее ингаляционному воздействию вредного вещества на уровне ПДК. Обоснование БПДК может производиться:

- путем анализа, соответствующих данных литературы. Если установлены допустимые уровни содержания исследуемого вещества в биологическом материале работающих в других странах, необходимо тщательно рассмотреть соответствующие материалы, послужившие основанием для установления соответствующей величины;

- путем проведения ТЭ в производственных условиях с различными уровнями экспозиции для установления математических зависимостей между этими двумя параметрами, которые могут быть экстраполированы на уровень ПДК, но лишь с учетом общих ограничений подобных экстраполяций, особенно при использовании в качестве ТЭ содержания метаболитов или патогенетических эффектов (нелинейность зависимости значения ТЭ от внешней экспозиции);

- путем проведения теста экспозиции в производственных условиях, характеризующихся экспозицией на уровне ПДК;

- путем проведения исследований на добровольцах в лабораторных условиях при контролируемой экспозиции на уровнях ПДК и ниже ПДК;

________________

* см. Приложение 1     

** см. Приложение 2

Для обоснования БПДК вещества желательно, чтобы ПДК была установлена с учетом эпидемиологических данных, либо откорректирована при проведении эпидемиологических исследований. Материалы по такой корректировке возможно получить одновременно с проведением исследования, обосновывающего БПДК.

В случае, если требуется обосновать БПДК для вещества, для которого ПДК была принята только по экспериментальным данным и для которого пока нет условий, позволяющих провести проверку надежности или корректировку этой ПДК по эпидемиологическим данным, обязательным условием такого обоснования является наличие данных литературы или специально полученных данных, подтверждающих принципиальное сходство метаболизма и распределение этого вещества у человека и тех видов лабораторных животных, на которых проводились токсикологические эксперименты при установлении ПДК.

Для веществ, обладающих выраженной материальной кумуляцией, на основе того ТЭ, который существенно зависит не только от недавней экспозиции, но и от накопления вещества (или эффекта) в связи с предшествующей хронической экспозицией, исследование на добровольцах, не подвергавшихся последней, не применимо. Если в качестве БПДК таких веществ может быть принято не абсолютное значение ТЭ, а его прирост от разовой рабочей экспозиции, то для ее обоснования может быть использовано соответствующее исследование на добровольцах из числа стажированных рабочих соответствующего производства (по возможности, имевших экспозицию в течение времени, достаточного для достижения токсикокинетического равновесия).

6. ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К УСЛОВИЯМ ПРОВЕДЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ

Для обоснования БПДК и последующего контроля за его соблюдением необходимо учитывать следующие основные требования и условия.

6.1. Выбор биосубстрата

Выбор биосубстрата определяется следующими основными условиями: