• Текст документа
  • Статус
Оглавление
Поиск в тексте
Действующий


МУ 1.1.726-98

     
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

     
     
1.1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ. ГИГИЕНА, ТОКСИКОЛОГИЯ, САНИТАРИЯ

     
Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны,
атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов


Дата введения: с момента утверждения

1. РАЗРАБОТАНЫ Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ (академик РАЕН и МАН, профессор, д.м.н. Рожнов Г.И., к.м.н. Шашкина Л.Ф., к.б.н. Пройнова В.А., к.б.н. Голубева М.И.), НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды РАМН (чл.-корр. РАМН, профессор Красовский Г.Н., профессор, д.м.н. Жолдакова 3.И., профессор, д.м.н. Пинигин М.А., к.м.н. Тепикина Л.А.), Московской Медицинской Академией им. И.М.Сеченова (профессор, д.м.н. Новиков С.М.), НИИ медицины труда РАМН (д.м.н. Халепо А.И.).

2. УТВЕРЖДЕНЫ И ВВЕДЕНЫ В ДЕЙСТВИЕ Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации, Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации 28.12.98 г.

3. ВВЕДЕНЫ ВЗАМЕН Методических указаний "Гигиеническая оценка и нормирование лекарственных средств: МУ 1.1.587-96", утвержденных Госкомсанэпиднадзором России от 31 октября 1996 г.

1. Общие положения

1.1. Область применения


Методические указания (МУ) предназначены для научно-исследовательских институтов гигиенического профиля, медицинских институтов, ведомственных НИИ, токсикологических лабораторий и других учреждений, аккредитованных на право проведения разработок гигиенических нормативов, санитарных правил и норм, а также для органов государственного санитарно-эпидемиологического надзора и химико-фармацевтических предприятий.

МУ подготовлены в результате обобщения многолетнего опыта по гигиеническому нормированию ЛС в объектах производственной и окружающей среды и унификации требований и методов токсиколого-гигиенической оценки ЛС.

1.1.1. МУ разработаны с учетом специфического фармакологического действия лекарственных средств (ЛС) в дополнение к действующим нормативно-методическим документам, регламентирующим условия и подходы к обоснованию МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания химических веществ в воздухе рабочей зоны (6, 24, 25, 26, 28) и атмосферном воздухе населенных мест (2, 27), а также МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования (33).

1.1.2. При обосновании гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны настоящие МУ не распространяются на антимикробные препараты и антибиотики, гигиеническое нормирование которых проводится в соответствии с МУ (35).

1.2. Особенности нормирования лекарственных средств


Производство ЛС, являющихся в основном биологически высоко активными веществами, ставит перед органами санитарно-эпидемиологического надзора РФ и химико-фармацевтическими предприятиями задачу по предупреждению неблагоприятного воздействия ЛС на организм работающих, население и окружающую среду.

Для обеспечения опережающего развития исследований по разработке профилактических мероприятий необходима оптимизация методов обоснования гигиенических нормативов ЛС в различных объектах окружающей среды (воздух рабочей зоны, атмосферный воздух, вода водоемов).

Регламентирование содержания ЛС, как биологически активных препаратов, имеет ряд особенностей, обусловленных существующей системой разработки, изучения, регистрации и внедрения ЛС, а также условиями их промышленного применения и производства (1, 19, 21, 52, 54).

Для химико-фармацевтических предприятий, как правило, характерны небольшой объем выпуска конечных продуктов, широкая номенклатура ЛС и промежуточных продуктов синтеза, прерывистый и многостадийный характер технологических процессов, периодичность годового производства, небольшая продолжительность завершающих стадий получения ЛС.

Промышленному выпуску ЛС предшествуют разносторонние исследования биологической активности и токсических свойств в эксперименте на животных и испытания в клинических условиях. Это позволяет в ряде случаев существенно сократить объем токсикологических исследований по обоснованию гигиенических нормативов, а также использовать результаты доклинических экспериментальных и клинических испытаний для более надежного установления значений пороговых доз и концентраций, а также определения объема и направления гигиенической регламентации (1, 3, 19, 52, 54, 56).

1.2.1. Принципиальные подходы к гигиеническому нормированию ЛС не отличаются от общей методологии установления МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания химических веществ. Однако в связи с рядом особенностей ЛС, как специфического фактора загрязнений производственной и окружающей среды, создаются предпосылки для оптимизации, а в ряде случаев и существенного сокращения токсикологических исследований.

1.2.2. ЛС - вещество природного или синтетического происхождения или смесь веществ, используемых для лечения, профилактики и диагностики болезней; к ЛС относятся также препараты для предупреждения беременности. В России к ЛС относят средства, разрешенные Министерством Здравоохранения РФ для применения в установленном порядке.

1.2.3. На предприятиях по производству и переработке ЛС для всех веществ (сырье, промежуточные продукты, побочные продукты, вспомогательные вещества, конечные продукты и др.) должны разрабатываться гигиенические нормативы и методы аналитического определения их содержания в воздухе рабочей зоны и объектах окружающей среды (атмосферный воздух, вода водных объектов) с учетом гигиенических критериев для обоснования необходимости разработки МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) вредных веществ (25).

1.2.4. При производстве готовых лекарственных форм, в том числе комбинированных, гигиеническому нормированию подлежат как субстанции всех ЛС, входящих в комбинацию, так и все вспомогательные вещества (наполнители, подсластители, разрыхлители, эмульгаторы и др.).

Токсиколого-гигиеническая оценка, изучение комбинированного действия, гигиеническое нормирование проводятся с учетом биологической активности, степени токсичности и опасности основных и вспомогательных компонентов в соответствии с требованиями к постановке экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ (38) и нормирования смесей постоянного состава в воде (33).

1.2.5. При изучении и обосновании гигиенических нормативов ЛС необходимо учитывать следующее:

- высокую тропность или селективность к регулирующим центрам и определенным группам рецепторов, т.е. избирательность фармакологического действия;

- широкий диапазон фармакологических эффектов и величин терапевтических доз: от сотых долей мг (эстрогены) и нескольких мг (сердечные гликозиды, нейромедиаторы, некоторые антигипертензивные ЛС и др.) до десятков г (осмотические диуретики, корректоры кислотно-щелочного равновесия и др.);

- возможность развития отдаленных эффектов, в том числе влияние на синтез ДНК и РНК (цитостатики); возможность прямого воздействия на генеративную функцию (гормоны); способность вызывать психическую и физическую зависимость (наркотики);

- большие различия в объеме производства (от нескольких кг до десятков тонн в год), в численности занятых рабочих (от 2-3 до 30 и более человек), в объеме выбросов в атмосферу (от одного кг до нескольких десятков тонн в год) и сбросов сточных вод в водоемы;

- наличие исходной информации о фармакологических и токсикологических свойствах исследуемого ЛС, материалов клинических испытаний и/или ретроспективных клинико-эпидемиологических данных;

- преимущественное агрегатное состояние в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе населенных мест в виде мелкодисперсных аэрозолей, так как ЛС в подавляющем большинстве являются кристаллическими порошками;

- способность многих ЛС активно изменять органолептические свойства воздуха и воды (запах, вкус, окраска, мутность, пенообразование);

- высокую стабильность ЛС, часто оцениваемую в фармакологии как благоприятное свойство, обеспечивающее пролонгированное терапевтическое действие, которая с гигиенических позиций является дополнительным показателем опасности (36);

- ЛС часто представляют собой комплекс из нескольких ингредиентов, что требует особых методических подходов при оценке их опасности и нормировании (38); см. также разделы 2.2.7.3, 3.4.4 и 4.11 настоящих МУ.

Сведения о ЛС содержатся в Государственном реестре, XI Государственной фармакопее. Государственная фармакопея регламентирует уровни высших допустимых (разовых и суточных) доз для ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б) ЛС.

Основные характеристики и этапы создания ЛС представлены в приложении 1 (10, 16, 17, 19, 21, 52, 54, 58).

1.2.6. Для обоснования гигиенического норматива ЛС необходимы сведения о его химическом строении, физико-химических характеристиках, условиях производства, фармакологической активности, токсических свойствах (приложение 1; см. также п.4.2).

1.2.7. Выбор адекватных методов и тестов для токсикологического исследования должен опираться на следующую информацию:

- механизм действия и специфические эффекты - для выбора тестов;

- противопоказания и побочные эффекты - для выявления характера токсического действия;

- принадлежность к структурному химическому ряду - для использования информации о близких по строению веществах;

- пути и способы введения - для определения опасности дополнительных путей поступления из окружающей среды, например, кожно-резорбтивного;

- кратность и продолжительность клинического применения - для предварительной оценки кумулятивных свойств;

- распространенность и частота применения населением - для определения схемы эксперимента, например, сроков проведения материальных нагрузок.

1.2.8. При отсутствии гигиенических нормативов (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) и методов анализа ЛС ввод в эксплуатацию серийных производств или технологических процессов на основе промышленного регламента не допускается.

1.2.9. МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в воздухе рабочей зоны - временный ориентировочный гигиенический норматив. МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания обосновывается путем расчета на основании параметров токсикометрии и терапевтических доз с использованием корреляционных зависимостей или путем интерполяций или экстраполяций в рядах соединений, близких по химической структуре, физико-химическим свойствам и характеру биологического действия с учетом положений, изложенных в методических указаниях по установлению ориентировочно безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны (26). МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания утверждается Постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации сроком на 3 года, после чего указанный норматив может быть заменен постоянно действующим гигиеническим нормативом (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) или переутвержден на новый срок в зависимости от перспективы производства и новой информации о токсических свойствах (4, 6).

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания устанавливается на период, предшествующий проектированию (для условий опытных и полузаводских установок). При проектировании производства, по согласованию с органами государственного санитарного надзора, допускается использование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания величиной не менее 1 мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в воздухе рабочей зоны (умеренно и малоопасные вещества).

Одновременно с обоснованием МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания или МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания веществ разрабатываются методы их контроля в воздухе рабочей зоны (5, 6).

1.2.10. Величина МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в атмосферном воздухе населенных мест устанавливается на срок 3 года для решения вопросов предупредительного санитарного надзора, обоснования требований к разработке санитарно-технических решений по охране атмосферного воздуха проектируемых предприятий по производству ЛС в соответствии с методическими указаниями по установлению МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест (27).

1.2.11. МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания вещества в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования - временный гигиенический норматив. МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания разрабатывается на основе расчетных и экспресс-экспериментальных методов прогноза токсичности.

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания применяется только на стадии предупредительного санитарного надзора за проектируемыми или строящимися предприятиями, реконструируемыми очистными сооружениями.

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания устанавливается на срок 3 года. По истечении этого срока величина МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания отменяется или должна быть пересмотрена, или заменяется научно обоснованной величиной МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания с учетом представленных в Комиссию по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию при Минздраве России материалов.

При необходимости продления срока действия МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, либо перевода МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в ранг МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, Комиссия по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию рассматривает материалы обоснования МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и направляет их на утверждение в Минздрав России с соответствующими рекомендациями. С момента утверждения величины МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания ранее установленный МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания для данного вещества утрачивает силу (51).

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания не применяется для текущего санитарного надзора, для надзора за загрязнением водных объектов. Поэтому разработка методов контроля для веществ, на которые устанавливаются МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, не обязательна.

1.2.12. Государственный контроль за соблюдением настоящих положений осуществляется органами и учреждениями госсанэпиднадзора МЗ РФ.

2. Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны

2.1. Критерии для постановки исследований по обоснованию МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания ЛС в воздухе рабочей зоны


Критерии приоритетности и объема токсикологического исследования вредных веществ определены, в основном, действующими методическими указаниями (24, 25, 27, 28). Однако с учетом особенностей, присущих ЛС, необходимо руководствоваться дополнительными условиями.

2.1.1. Гигиеническому нормированию в полном объеме, с проведением хронического токсикологического эксперимента, подлежат ЛС с относительно большими объемами производства (свыше 5 т в год, при количестве занятых работающих свыше 30 чел.).

2.1.2. Сокращение объема исследований и обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания с использованием ускоренных методов возможно при соответствии изучаемого вещества ранее утвержденным критериям (24, 25, 40, 43), а также:

- при принадлежности ЛС к фармакологической группе, представители которой имеют утвержденную величину МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания для воздуха рабочей зоны;

- годовом объеме производства до 5 тонн, количестве работающих, контактирующих с веществом, менее 30 человек.

- Ускоренное обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания ЛС требует проведения исследований в объеме 1 и 2 этапов гигиенической регламентации (приложение 2).

2.1.3. Определение гигиенических нормативов (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) нецелесообразно для высокоактивных ЛС, производство которых осуществляется периодически (2-3 мес. в год) в небольшом объеме (не более 200 кг/год) ограниченным контингентом работающих (не более 10 человек). К таким ЛС относятся:

- вещества с узкой зоной терапевтического действия - МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания до 5 и низким уровнем терапевтических доз - МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания менее 0,05 г, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания менее 0,1 г;

- вещества с потенциальной возможностью отдаленных проявлений вредного эффекта: признанные канцерогенами - 1-2А группы (в соответствии с новой классификацией МАИР); способные вызывать психическую и физическую зависимость; оказывать влияние на синтез нуклеиновых кислот или прямое воздействие на генеративную функцию.

Оценка ЛС, отнесенных к указанным фармакологическим группам, проводится в объеме токсикологической экспертизы (этап I, приложение 2), с привлечением к обоснованию ретроспективных данных по их использованию в медицинской практике, данных доклинических и клинических испытаний (1, 10, 16, 17, 19, 21, 52, 54, 56, 58).

2.1.3.2. В условиях производства с ЛС, отнесенными к этим группам, исключается любой производственный контакт с веществом (вдыхание, попадание на кожу, заглатывание) (раздел 2.1.3). Полное исключение контакта обеспечивается индивидуальными, в том числе изолирующими, средствами защиты, проведением технологических операций по их обработке в герметичных боксах и др. Необходимы периодические медицинские осмотры, контроль за состоянием воздушной среды, загрязнением кожных покровов (по показаниям).

Нижний предел измерения (0,001 мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) может быть уменьшен путем концентрирования пробы и увеличением времени ее отбора, которое может составлять до 70% рабочей смены. Для отбора проб воздуха наиболее целесообразно использовать фильтры из ультратонкого стекловолокна марки ФСВ-А. При скорости аспирирования выше 20 л/мин, во избежание повреждения фильтра, в патрон за фильтром необходимо установить металлическую сетку и через каждые 30 минут отбора заменять фильтр. Суммарная погрешность измерений не должна превышать 25%.

2.1.4. Клинико-гигиеническая проверка МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания проводится путем изучения условий труда и состояния здоровья рабочих на действующих относительно крупнотоннажных предприятиях (годовой объем производства свыше 5 т, количество занятых рабочих свыше 30 чел.) в соответствии с МУ (24, 42).

2.2. Основные этапы токсикологических и гигиенических исследований


Исследования по гигиенической регламентации ЛС проводятся в соответствии с этапами, представленными в приложении 2. Экспериментальное изучение токсичности и определение параметров токсикометрии осуществляется по общепринятым требованиям (24, 25, 26) с учетом особенностей ЛС как специфического химического фактора, производственной среды. Качество лабораторных животных, их содержание и затравочная техника должны соответствовать действующим методическим указаниям к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны (24).

В настоящих МУ использована система прогнозирования параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия, основанная на ретроспективном корреляционно-регрессионном анализе данных по ЛС и промышленным аэрозолям, имеющим законодательно утвержденные гигиенические нормативы (11, 49, 50, 59).

2.2.1. Исследование острой токсичности. Исследования проводятся на 2-3 видах лабораторных животных при пероральном, внутрибрюшинном и ингаляционном поступлении. При наличии литературных данных о параметрах острой токсичности целесообразно воспроизвести ранее полученные значения МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания на одном виде животных (9).

В случае известных величин МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (в мг/кг) при каком-то одном пути введения, выбор доз ЛС для установления МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания при другом пути можно осуществлять с помощью следующих уравнений регрессии:

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (1)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (2)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (3)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (4)

________________
* Скорость в/в введения в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи (0,1 мл/с).

Для оценки опасности острого ингаляционного отравления можно использовать уравнения, основанные на связи между среднесмертельными концентрациями при ингаляционном поступлении (мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в/ж и в/б.


МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (5)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (6)


В представленных уравнениях и ниже по тексту при одновременном наличии смертельных доз и пороговых концентраций для мышей и крыс в качестве исходных взяты величины для наиболее чувствительного вида животных.

2.2.2. Установление порога острого действия. Для планирования исследований ингаляционной токсичности ЛС могут использоваться уравнения, полученные при анализе связей между порогами острого действия при ингаляционном воздействии (в мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания при внутрибрюшинном и пероральном поступлении:

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (7)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (8)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (9)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (10)

Исследования, как правило, проводятся при ингаляционном пути поступления. При сравнительном изучении ЛС, сходных по своей фармакологической активности с ранее нормированными в воздухе рабочей зоны препаратами, допустимо использование перорального или парентерального пути введения.

Условия проведения экспериментов должны соответствовать действующим нормативно-методическим указаниям (24, 25, 26, 44, 45). При выборе адекватных методов и тестов для токсикологического исследования и обоснования пороговых уровней целесообразно учитывать особенности нормирования ЛС (раздел 1.2). При этом необходимо различать методы интегральные, отражающие общетоксическое действие на органы и системы, и специфические методы, обусловленные фармакологическим и побочным действием ЛС.

Вместе с тем при исследовании ЛС разделение методов на интегральные и специфические весьма условно. В каждом отдельном случае интегральный показатель может перейти в разряд специфических, например, масса тела при изучении анаболиков и некоторых психотропных ЛС; уровень ректальной температуры при исследовании психотропных, тиреотропных и йодсодержащих средств и т.д. является специфическим показателем. Важно в пределах доступного, но не в ущерб ценности обоснования того или иного токсикологического параметра, оценить функциональное состояние органов и систем с использованием адекватных патогенетических обусловленных методов.

Оценку состояния организма подопытных животных необходимо проводить в динамике. Оценка интегральных и специфических показателей позволяет установить МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания. Далее в расчетных уравнениях для простоты написания используется обозначение только МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания.

2.2.2.3. При выборе уровня острого ингаляционного воздействия следует ориентироваться на величину МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания для человека (в г):

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (11)


Если на уровне концентрации 100 мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания изменения у подопытных животных не выявляются, то испытание более высоких концентраций аэрозоля ЛС нецелесообразно (28).

2.2.2.4. Исследования пульмонотоксического и фиброгенного действия осуществляется в соответствии с принципами и методами, изложенными в (28). В частности, эти исследования необходимы при изучении субстанций ЛС и сложных лекарственных форм, содержащих металлы и минеральные компоненты.

2.2.2.5. Оценку состояния организма подопытных животных необходимо проводить в динамике с учетом скорости и стойкости реакции. При наличии данных о токсико/фармакокинетике ЛС или его метаболита обследование животных целесообразно проводить в момент, соответствующий максимальной концентрации химического соединения в исследуемом биосубстрате, а также в период снижения концентрации в 2 раза. Общие подходы к оценке зависимости биологического эффекта от содержания исследуемого вещества в биосубстратах изложены в методических рекомендациях (41).

2.2.2.6. Для выявления избирательности фармакологического действия ЛС и установления порогового эффекта рекомендуется использование методических приемов с применением известных фармакологических веществ в качестве нагрузок, перечень которых для основных групп ЛС (психотропные, сердечно-сосудистые и др.) представлен в приложениях 3 и 4. Влияние указанных фармакологических веществ на центральную нервную систему (снотворные, стимуляторы медиаторных процессов, катехоламины и др.), сердечно-сосудистую и другие регуляторные системы широко используются в фармакологическом скрининге (3, 10, 16, 17).

Критериями оценки для выявления фармакологических и/или патогенетических эффектов при применении нагрузочных тестов могут служить количественная оценка поведенческих и вегетативных проявлений по степени их выраженности, продолжительность и скорость восстановления в сравнении с реакцией контрольных животных на идентичное воздействие.

ЛС, используемые в качестве нагрузок, вводятся, как правило, в опытах на мышах и крысах внутрибрюшинно за 45 мин до основного эксперимента с последующей регистрацией длительности и выраженности вызываемых эффектов: гексеналовый сон (80-100 мг/кг); апоморфиновая и фенаминовая стереотипия (2 и 6 мг/кг соответственно); резерпиновый птоз и гипотермия (2 мг/кг); ареколиновый гиперкинез (25 мг/кг); никотиновый тремор (7 мг/кг); длительность жизни и наличие судорог у животных, получивших коразол (150 мг/кг); наличие судорог и гибель животных после максимального электрошока (50 мВ; 0,2 с, 50 Гц) по методу Суинъярда.

В случае взаимодействия с резерпином последний вводится за 4 часа до эксперимента, затем животные получают испытуемое вещество и через 45 минут оценивают изменение температуры, птоз и снижение двигательной активности (3, 18). Так, например, наиболее важные для группы нейролептиков эффекты - каталепсия, блокада апоморфиновой и фенаминовой стереотипии, гипотермия обусловлены их основным дофаминоблокирующим действием на молекулярном уровне и характеризует антипсихотические свойства.

Несмотря на кажущуюся простоту набора тестов, они четко отражают основной механизм и характерный спектр действия фармакологических групп веществ, перечисленных в приложениях 3 и 4, и позволяют получить информацию о характере испытуемого вещества, установить пороговые дозы и концентрации по влиянию на широкий спектр психотропной, противосудорожной и других видов активности, включая центральные нейромедиаторные системы (норадренергическую, холинергическую, дофаминергическую, серотонинергическую и ГАМК-эргическую).

Рекомендуемые модели фармакологических нагрузок могут быть использованы как при однократных, так и повторных воздействиях при условии выведения этих групп животных из последующего эксперимента.

2.2.3. Изучение кумулятивных свойств и особенностей биологического действия ЛС в подостром эксперименте. Для оценки кумулятивного действия по летальному эффекту рекомендуется использовать общепринятые в практике промышленной токсикологии тест субхронической токсичности Лима и соавт. в модификации К.К.Сидорова и метод Ю.С.Кагана и В.В.Станкевича с ежедневным введением 1/10МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания. При необходимости специального изучения кумулятивных свойств вещества, в зависимости от величины вводимой дозы, желательно проведение эксперимента с введением крысам 2-3-х доз исследуемого ЛС (1/5-1/50МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) (48).

2.2.4. Изучение сенсибилизирующего и иммунотоксического действия ЛС. Оценка сенсибилизирующего действия ЛС осуществляется в соответствии с требованиями к постановке исследований по обоснованию предельно допустимых концентраций промышленных химических аллергенов в воздухе рабочей зоны и атмосферы (40) и рекомендациями по оценке аллергенных свойств фармакологических средств.

Поскольку в естественных условиях чаще наблюдается комбинированная сенсибилизация по сравнению с селективной формой, для более полной характеристики аллергенной активности ЛС рекомендуется проведение дополнительных исследований:

- активной и пассивной кожной анафилаксии;

- дегрануляции тучных клеток;

- специфического торможения миграции макрофагов;

- секреции гистамина из клеток-мишеней (тучные клетки, базофилы);

- титра комплемента в сыворотке крови по 50% гемолизу;

- циркулирующих иммунных комплексов в тканях и сыворотке крови.

При исследовании ЛС, обладающих иммуномодулирующим действием, а также соединений, которые по своему химическому строению сходны с веществами, способными активно реагировать с молекулярными структурами и клеточными элементами иммунной системы, проводится оценка их иммунотоксических свойств. При проведении исследований необходимо руководствоваться методическими рекомендациями по экспериментальному изучению иммунотоксических свойств химических факторов окружающей среды (47).

Кроме того, рекомендуется руководствоваться положениями, изложенными в методических материалах по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств и методических рекомендациях по оценке иммунотоксических свойств фармакологических средств.

Существенную помощь в решении вопроса о необходимости определения порога иммунотоксической активности можно получить из литературных сведений о ЛС и его аналогах, а также на основании данных визуального патоморфологического обследования органов иммуногенеза (селезенка, лимфоузлы, тимус), показателей лейкограммы (процентное и абсолютное содержание лимфоцитов, лейкоцитов, анализ лейкоформулы) экспериментальных животных в хроническом опыте при определении кумулятивных свойств лекарств и определении сенсибилизирующей активности.

Установление пороговой и подпороговой концентрации ЛС при ингаляционном воздействии осуществляется в подостром месячном эксперименте в условиях затравки животных 5 раз в неделю по 4 часа. Обследование животных проводят на 1, 2 и 4 неделе с момента эксперимента. Целесообразно изучение обратимости наблюдаемых изменений в восстановительном периоде после прекращения затравки.

Модуляцию клеточного иммунитета оценивают по относительному и абсолютному числу Т-лимфоцитов, выраженности реакции гиперчувствительности замедленного типа - ГЗТ, реакции "трансплантат против хозяина" - РТПХ и др. Оценку выраженности антителогенеза осуществляют путем определения абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов, антителообразующих клеток селезенки (АОК) и агглютининов к эритроцитам барана.

Информативными показателями неспецифической резистентности организма являются исследования гемолитической активности комплемента, фагоцитарной активности лейкоцитов (определение % фагоцитов, фагоцитарного числа, количества активных фагоцитов, абсолютного фагоцитарного показателя, индекса завершенности фагоцитоза) и общей окислительно-восстановительной активности нейтрофилов в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест).

Для выяснения патогенетических механизмов нарушения функционирования иммунной системы дополнительно рекомендуется оценка главных ее составляющих, включая распознавание, активацию, пролиферацию, дифференцировку и регуляцию.

Опасность иммунотоксического действия оценивается с учетом соотношения между пороговой концентрацией (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания), установленной по влиянию веществ на систему иммунитета, и порогом хронического общетоксического действия. В том случае, если МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, вещество регламентируется по иммунотоксическому действию (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания принимается на уровне недействующей концентрации). Если в результате эксперимента МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, уровень МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания устанавливается без учета иммунотоксических свойств.

При ускоренном обосновании МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания или установлении МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания проводится сопоставление МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и недействующей концентрации с величиной гигиенического норматива, рассчитанной по параметрам общетоксического действия. Если расчетное значение МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания находится на уровне или выше недействующей концентрации по иммунотоксическому действию, нормирование вещества осуществляется с учетом его иммуномоделирующих свойств. При более высоких значениях МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания по сравнению с расчетной величиной МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания уровень гигиенического норматива устанавливается по общетоксическому действию вещества.

2.2.5. Оценка местного раздражающего и кожно-резорбтивного действия. Изучение местного раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки и резорбции веществ через неповрежденную кожу проводится в соответствии с МУ (37). Для этих целей рекомендуется также использование метода Драйза (63).

При наличии у исследуемого вещества местного раздражающего или кожно-резорбтивного действия вносится пометка "требуется специальная защита кожи и глаз".

2.2.6. Обоснование ориентировочных безопасных уровней воздействия ЛС. При обосновании МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания ЛС целесообразно провести предварительно расчет величины порога хронического ингаляционного действия (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) с использованием экспериментально установленных параметров токсикометрии (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в/ж, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания), МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и суточных терапевтических доз (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в г):

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (12)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (13)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (14)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (15)


Достоверное влияние данных показателей на прогнозируемую величину МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания установлено также при анализе параметров токсикометрии группы промышленных аэрозолей:

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (16)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (17)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания - коэффициент куммуляции по Ю.С.Кагану и В.В.Станкевичу при введении 1/10 МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания;

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания - коэффициент видовых различий.

Величина расчетного МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в последующем послужит основой для надежного прогноза МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания.

2.2.6.1. Обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) проводится путем расчета:

- по значениям минимальной и высшей суточной терапевтических доз (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в г) на стадии предварительной токсикологической оценки или в случае принадлежности вещества к фармакологической группе, представители которой имеют утвержденную в законодательном порядке величину МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в воздухе рабочей зоны;

- по установленным в законодательном порядке санитарным нормативам для атмосферного воздуха или воды водоемов санитарно-бытового назначения, обоснованным по токсикологическому признаку вредности.

В других случаях для обоснования МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания необходимо дополнительно использовать уравнения, учитывающие параметры токсикометрии (среднесмертельные дозы при пероральном и внутрибрюшинном введении, порог острого действия, коэффициент кумуляции при введении 1/10 МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, коэффициент видовых различий, зона специфического действия).

Для установления МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания рекомендуется производить расчеты по нескольким уравнениям с последующим вычислением среднегеометрической величины.

2.2.6.2. Расчет МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания по МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания не рекомендуется проводить:

- при наличии у вещества избирательного раздражающего, сенсибилизирующего действия или способности вызывать отдаленные эффекты;

- для веществ, являющихся физиологически необходимыми компонентами питания человека (например, витамины, ферменты и др.);

- для веществ, предназначенных для местного применения или парентерального введения.

Обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания вышеуказанных веществ должно проводиться по аналогии с ранее нормированными фармакологическими препаратами или с использованием результатов подострого эксперимента, а также по уравнениям регрессии, полученным при анализе общей совокупности промышленных аэрозолей (п.2.2.6.4).

2.2.6.3. Расчет МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания по величине МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (г), МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (мг/кг) и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания):

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (18)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (19)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (20)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (21)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (22)

При расчете используются МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания для наиболее чувствительного вида животных и наименьшее значение МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, установленного по изменению интегральных и специфических (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) показателей.

2.2.6.4. Расчет МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания по параметрам токсикометрии:

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (23)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (24)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (25)

При расчетах используется значение МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, установленного методом Ю.С.Кагана при введении 1/10 МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания.

Уравнения, в которые входит МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в/ж, не рекомендуется использовать для прогнозирования МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания малотоксичных веществ (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания более 5 г/кг).

Расчет МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания аэрозолей ЛС в воздухе рабочей зоны по величине среднесуточной МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в атмосферном воздухе и максимальной недействующей дозы для воды водоемов требует учета значения порога острого ингаляционного воздействия (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания или МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания):


МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (26)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (27)

2.2.6.5. Ориентировочный расчет вероятностного значения безопасного уровня воздействия может быть проведен также с использованием собственной модификации формулы Габера:

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (28а)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания где (28б)


МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания - объем легочной вентиляции человека (мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания/ч);

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания - время работы (ч);

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания - коэффициент, отражающий степень задержки аэрозоля в организме (в долях единицы);

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания - коэффициент перехода от МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания к уровню воздействия (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания), отвечающий критериям безопасности для работающих и их потомства;

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания - коэффициент перехода от МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания к уровню воздействия (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания), отвечающий критериям безопасности для работающих и их потомства.

При проведении расчетов величину произведения МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания целесообразно принимать равной 10 мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (61, 62), МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания=1,0. Среднее значение МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания для ранее нормированных ЛС при расчете по МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания составляет 30, а МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания при расчете по МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания - 100. Величины МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания для ЛС отдельных фармакологических групп, обладающих специфическим избирательным действием (гормоны, цитостатики, сульфаниламиды и др.) могут быть значительно выше приведенных значений (300-500).

В связи с этим, при практическом применении вышеприведенного уравнения желательно предварительно установить значение
МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания для ранее нормированных ЛС исследуемой фармакологической группы и только в случае незначительных колебаний этих величин можно использовать среднюю величину коэффициента для расчета МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания изучаемого ЛС.

2.2.7. Полная токсикологическая оценка.

2.2.7.1. Проведение хронического токсикологического эксперимента.

Хронический токсикологический эксперимент проводится в соответствии с рекомендациями (п.2.1.1.) настоящих МУ. Выбор концентраций для проведения хронического ингаляционного воздействия осуществляется с учетом величин МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (раздел 2.2.6.), результатов подострого опыта (раздел 2.2.3.), а также прогнозируемой величины порога хронического действия (формулы 12-17).

Уровень порога хронического ингаляционного действия может быть также рассчитан по следующим формулам:


МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (29)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (30)

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания где (31)


МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания - коэффициент кумуляции по Ю.С.Кагану и В.В.Станкевичу.

Условия эксперимента, критерии для установления порогов вредного действия должны соответствовать требованиям к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ, гигиеническим критериям для обоснования необходимости разработки МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) вредных веществ (24, 25) и положениям раздела 2.1. настоящих МУ.

В процессе хронического эксперимента должны быть установлены пороговая и недействующая концентрации по интегральным и специфическим фармакологическим показателям, определена зона специфического действия, выявлены органы и системы организма, чувствительные к действию исследуемого вещества.

2.2.7.2. При наличии показаний, в частности, в случае принадлежности вещества к классу ЛС, действующих преимущественно на центральную нервную систему, или структурном сходстве с ЛС, способными вызывать физическую или психическую зависимость, желательно исследовать возможность развития синдрома воздержания (абстиненции) после прекращения воздействия вещества. С этой целью в первый день восстановительного периода (через сутки после прекращения воздействия), а также в различные сроки этого периода проводится исследование состояния нервной системы, поведенческих реакций, зоосоциального поведения и др. Статистически достоверное изменение исследуемых показателей является признаком вредного действия вещества (лекарственная зависимость). Аналогичные исследования рекомендуется проводить при наличии данных о возможности развития синдрома отмены при воздействии препаратов других фармакологических групп.

2.2.7.3. При изучении комбинированных ЛС, содержащих два или более ЛС, необходимо исследовать токсичность каждого из компонентов отдельно, а также токсичность всей комбинации в целом. Общие принципы проведения подобных исследований представлены в методических рекомендациях (38). В связи с тем, что комбинированные ЛС могут содержать одно или несколько индивидуальных ЛС, имеющих гигиенические нормативы, исследования по установке МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания для смеси целесообразно проводить в острых и подострых опытах. Такой подход позволяет определить ответственный за токсичность компонент либо наличие суммации или потенцирования действия составных компонентов.

На 1 и 2 этапах гигиенической регламентации (приложение 2) необходимо провести анализ и оценку доступных данных и литературной информации о потенциальных отдаленных эффектах ЛС - мутагенеза, бластомогенеза, тератогенеза, влияния на репродуктивную функцию.

На 3 этапе при наличии убедительных данных о возможности проявления отдаленных эффектов изучаемого ЛС (приложение 2) проводится экспериментальная оценка пороговых уровней (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания). В случае, если мутагенные и/или тератогенные свойства и влияние на репродуктивную функцию ЛС будут лимитирующими (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания< МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания или МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания), то обоснование норматива необходимо проводить с учетом этих особенностей действия ЛС в соответствии с МУ (46).

Сокращение экспериментальных исследований допускается при небольшом количестве работающих, контактирующих с веществом, менее 30 человек (раздел 2.1.2). В этом случае допускается использование данных по отдаленным эффектам, полученных на доклиническом этапе исследования ЛС, с пересчетом испытанных доз на возможное поглощенное количество ЛС при ингаляции.

В подходах к оценке потенциальных канцерогенных свойств ЛС следует руководствоваться положениями раздела 2.1.3 настоящих МУ, раздела 3.4 гигиенических критериев для обоснования необходимости разработки МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) вредных веществ (25), принципами исследования потенциальной канцерогенности лекарственных препаратов (53), а также положениями методических рекомендаций по исследованию канцерогенных свойств фармакологических веществ и ЛС.

2.2.8. Обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания ЛС в воздухе рабочей зоны. Обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания ЛС в воздухе рабочей зоны проводится на основании анализа всего комплекса исследований (приложения 1, 2, 3); величин пороговых концентраций в условиях острого и хронического эксперимента, степени кумулятивности, прогнозируемых значений МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, результатов изучения условий труда и состояния здоровья работающих, параметров токсикометрии и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания ранее нормированных ЛС той же фармакологической группы или близких по химическому строению.

Ускоренное обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания по сокращенной схеме исследований проводится в соответствии с критериями, приведенными в разделе 2.1.

Величина МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания для ЛС рассчитывается путем уменьшения величины порога хронического действия на коэффициент запаса (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания). При выборе коэффициента запаса следует руководствоваться общими правилами, изложенными в методических указаниях (28).

Решение о величине МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания принимается с учетом особенностей действия ЛС, адекватности и чувствительности показателей, избранных для выявления минимально действующих (пороговых) концентраций, степени соответствия изменений в состоянии организма подопытных животных общепринятым критериям вредного действия.

3. Гигиеническое нормирование лекарственных средств в атмосферном воздухе населенных мест

3.1. Критерии для постановки исследований

3.1.1. Исследования по полной программе гигиенического нормирования с установлением порога хронического действия проводятся в следующих случаях:

- относительно большой объем производства (свыше 5 т в год) и выбросов ЛС в атмосферный воздух (свыше 100 кг в год);

- принадлежность исследуемого препарата к фармакологической группе, для представителей которой не установлен МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в атмосферном воздухе.

3.1.2. Для аэрозолей малотоксичных ЛС (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в/ж >5 г/кг, в/б >1,0 г/кг; МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания>100 мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания; МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания>5 г; МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания>5,0), не обладающих выраженной фармакологической активностью (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания5 г), аллергизирующим действием и отдаленными эффектами устанавливаются максимально разовая МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания 0,5 мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания и среднесуточная МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания 0,15 мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (4 класс опасности).

3.1.3. При небольшом объеме производства (менее 200 кг в год) выносится заключение о полном запрете выброса ЛС в атмосферный воздух в случае:

- чрезвычайной и высокой опасности токсического действия ЛС - 1 и 2 класс опасности и токсичности (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания<5, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в/ж <150 мг/кг; в/б <15 мг/кг; МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания<100 мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания; МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания<5 мг/мМУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания) и выраженной фармакологической активности (МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания<0,05 г; МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания<0,1 г);

- потенциальной возможности отдаленных проявлений вредного эффекта (см. раздел 2, п.п.2.1.3 и 2.2.7.4), решение принимается в соответствии с положениями МУ 25);

- запрете контакта работающих с ЛС.

3.1.4. Исследования ЛС, упомянутые в п.п.3.1.2 и 3.1.3, проводятся в объеме токсикологической экспертизы с привлечением данных доклинического и клинического исследования. Для текущего контроля содержания ЛС, упомянутых в п.3.1.3, устанавливается контрольная концентрация вещества в выбросе. Расчет данной концентрации проводится по параметрам токсикометрии, значениям терапевтических доз и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в воздухе рабочей зоны.

3.1.5. Сокращение объема исследований и обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания с использованием ускоренных методов возможно в следующих случаях:

- при принадлежности ЛС к фармакологической группе, представители которой имеют утвержденную величину МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в атмосферном воздухе населенных мест;

- годовом объеме производства до 5 т, объеме выбросов в атмосферный воздух менее 100 кг в год;

- наличии гигиенического норматива в воздухе рабочей зоны, обоснованного по величине порога хронического действия;

- избирательном рефлекторном действии;

- избирательном аллергизирующем действии;

- для ЛС, представляющих собой смеси постоянного состава, состоящие из компонентов, для которых установлены МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в атмосферном воздухе при изолированном воздействии.

3.1.6. Ускоренное обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания требует установления параметров острой токсичности, изучения кумулятивного, кожно-резорбтивного и раздражающего действия, определение порогов острого ингаляционного действия, изучения сенсибилизирующего действия. Обоснование МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания возможно по аналогии с ранее нормированными фармакологическими препаратами путем расчета величины норматива по параметрам токсикометрии, терапевтическим дозам и МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в воздухе рабочей зоны, а также на основании результатов подострого (20-30-дневного круглосуточного) эксперимента.

3.1.7. МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания не разрабатывается для веществ, опасных в плане развития отдаленных и необратимых эффектов, если их МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания в воздухе рабочей зоны были установлены без учета этих эффектов.

3.2. Основные этапы токсикологических исследований


Для обоснования гигиенического норматива ЛС необходимы сведения о его химическом строении, физико-химических характеристиках, условиях производства и поступления в окружающую среду, фармакологической активности, токсических свойствах.

Исследования по гигиеническому нормированию ЛС проводятся в соответствии с требованиями методических указаний по обоснованию МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест (2).

При обосновании гигиенического норматива допустимо использование отечественных и зарубежных данных о фармакологических и токсических свойствах исследуемого ЛС.

3.2.1. Исследование острой токсичности. Исследования проводят на 2-3 видах при пероральном и внутрибрюшном введении. При планировании эксперимента целесообразно использовать расчетные значения МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания, МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания (раздел 2.2.1).

3.2.2. Установление порога острого действия. Исследования, как правило, проводят на крысах при ингаляционном пути поступления. При сравнительном изучении ЛС, сходных по своей фармакологической активности с ранее нормированными в атмосферном воздухе препаратами, допустимо использование перорального или парентерального пути введения. Продолжительность ингаляционной экспозиции - 4 часа. С целью накопления данных о биологической активности ЛС при ингаляционном поступлении желательно также установление порога острого действия при 24-часовом воздействии.

При планировании экспериментальных исследований целесообразно использовать расчетные методы (49, 50, 59), а также положения, представленные в разделе 2 настоящих МУ.

3.2.3. Изучение раздражающего, ольфакторного и сенсибилизирующего действия. Ольфакторное и раздражающее действие ЛС изучается в соответствии с действующими МУ. Оценка сенсибилизирующего и иммунотоксического действия ЛС осуществляется с учетом положений, изложенных в требованиях к постановке исследований по обоснованию предельно допустимых концентраций промышленных химических аллергенов (40), рекомендаций по экспериментальному изучению иммунотоксических свойств (47), оценке аллергенных свойств фармакологических средств (64), а также положений раздела 2.2.4 настоящих МУ.

3.2.4. Изучение кумулятивного действия. Исследование кумулятивного действия ЛС проводится методом Ю.С.Кагана с введением 1/10 МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания или в тесте субхронической токсичности Лима и соавт. в модификации К. К.Сидорова.

Доступ к полной версии этого документа ограничен

Ознакомиться с документом вы можете, заказав бесплатную демонстрацию систем «Кодекс» и «Техэксперт».

Что вы получите:

После завершения процесса оплаты вы получите доступ к полному тексту документа, возможность сохранить его в формате .pdf, а также копию документа на свой e-mail. На мобильный телефон придет подтверждение оплаты.

При возникновении проблем свяжитесь с нами по адресу uwt@kodeks.ru

МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания

Название документа: МУ 1.1.726-98 Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов. Методические указания

Номер документа: 1.1.726-98

Вид документа: МУ (Методические указания)

Принявший орган: Главный государственный санитарный врач РФ

Статус: Действующий

Опубликован: официальное издание

М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 1999 год

Дата принятия: 28 декабря 1998

Дата начала действия: 28 декабря 1998
Этот документ входит в профессиональные справочные системы «Техэксперт»
Узнать больше о системах