ГОСТ Р 52249-2004 Правила производства и контроля качества лекарственных средств

Приложение 13

     
Производство лекарственных средств для клинических исследований

    
     Введение
     

Лекарственные средства, предназначенные для проведения клинических исследований, производятся, как правило, в лабораторных условиях по нестандартным методикам. Настоящее приложение является руководством по составлению заказов, доставке и возврату лекарственных средств для клинических исследований.

     
     Термины и определения
     

слепой метод (blinding): Процедура, при которой одна или более сторон, участвующих в клиническом исследовании, держатся в неведении относительно цели(ей) данного исследования. Единичный слепой метод означает неосведомленность субъектов исследования, а двойной слепой метод - неосведомленность о целях клинического исследования субъектов исследования, исследователей, наблюдателей и, в некоторых случаях, лиц, анализирующих полученные данные.

клиническое исследование (clinical trial): Исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов исследуемого препарата(ов), и/или нежелательных реакций на исследуемый(е) лекарственный(е) препарат(ы), и/или изучения его(их) всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его(их) безопасности и/или эффективности.

препарат сравнения (comparator product): Разрабатываемое или имеющееся на рынке лекарственное средство (положительный контроль) или плацебо, используемое в качестве препарата сравнения при проведении клинических исследований.

лекарственное средство для клинических исследований (investigational product): Дозированная лекарственная форма активной фармацевтической субстанции или плацебо, исследуемая или используемая в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования, включая уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированной формы, или в случае их использования по еще не одобренным показаниям, или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной дозированной лекарственной форме.

исследователь (investigator): Лицо, ответственное за проведение клинического исследования в месте его выполнения. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы.

заказ (order): Задание на приготовление, упаковку и/или доставку определенного количества единиц лекарственного средства для клинических исследований.

досье на лекарственное средство (product specification file): Комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии и доставке лекарственного средства.

отгрузка (shipping/dispatch): Операции по упаковке и отправке заказанных лекарственных средств для клинических исследований.

спонсор (sponsor): Физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и финансирование.
    
     Управление качеством
     

1 К аттестации (валидации) некоторых технологических процессов, применяемых при производстве лекарственных средств для клинических исследований, не имеющих регистрации, не могут быть предъявлены такие же требования, как при производстве зарегистрированных лекарственных средств. Для стерильных препаратов аттестация (валидация) процессов стерилизации должна проводиться в том же объеме, что и для зарегистрированных лекарственных препаратов. Спецификации и технологические инструкции на лекарственные средства для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки, что предъявляет особые требования к наличию высокоэффективной системы обеспечения качества.

2 Система обеспечения качества, разработанная производителем, должна учитывать требования настоящего стандарта, относящиеся к лекарственным средствам для клинических исследований, и должна быть документально оформлена и утверждена спонсором клинического исследования.

3 Операции по упаковке и маркировке лекарственных средств для клинических исследований часто выполняются после выдачи разрешения на реализацию серии нерасфасованной продукции в соответствии с конкретными требованиями исследований и имеют первостепенное значение для целостности клинических исследований. В связи с этим в соответствии с нормативным документом, регламентирующим правила проведения клинических исследований, и пунктом 9.2 настоящего стандарта проведение самоинспекции или независимого аудита является неотъемлемой составной частью системы обеспечения качества.
    
     Персонал

4 Несмотря на небольшое количество персонала, обычно занятого в производстве лекарственных средств для клинических исследований, должны быть назначены отдельные сотрудники, ответственные за производство и контроль качества. Все производственные операции должны выполняться под руководством четко определенного ответственного лица. Персонал, дающий разрешение на выпуск лекарственных средств для клинических исследований, должен обладать необходимыми знаниями по вопросам системы контроля качества, требований настоящего стандарта и нормативных документов, относящихся к данному виду продукции. Лица, ответственные за выпуск продукции, должны быть независимыми от лиц, отвечающих за производство.

     
     Помещения и оборудование
     

5 При производстве лекарственных средств для клинических исследований в одном помещении одновременно могут проводиться операции с разными продуктами. В связи с этим повышаются требования к защите от риска загрязнения, в т.ч. от перекрестного загрязнения и перепутывания продуктов, путем использования соответствующих инструкций.

6 Производство отдельных видов продуктов, перечисленных в пункте 3.6 настоящего стандарта, может быть организовано не в специальных помещениях и оборудовании, а по принципу отдельных циклов производства. Поскольку токсичность веществ не всегда известна, особое внимание следует уделять методикам очистки. При этом следует учитывать растворимость препаратов и вспомогательных веществ в различных растворах, предназначенных для очистки.

7 Аттестация (валидация) стерильных процессов при небольшом объеме серии связана с некоторыми трудностями. В этих случаях количество наполненных единиц может совпадать с максимальным количеством единиц, наполняемых при производстве. Наполнение и герметизация могут выполняться вручную, что представляет опасность для стерильности продукции. В этом случае особое внимание следует уделять контролю состояния окружающей среды.

     
     Документация
     

8 Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), промышленные регламенты, технологические инструкции, а также инструкции по упаковке продукции могут изменяться по мере разработки препарата. Каждая новая версия документа должна учитывать последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости. Причины внесения изменений следует протоколировать.

9 В случаях, когда отсутствует необходимость в составлении промышленного регламента и технологических инструкций, следует для каждой производственной операции или поставки составлять инструкции и протоколы, оформленные в письменном виде. Протоколы имеют особенно важное значение при переходе к серийному производству и подготовке окончательного комплекта документации.

10 Протоколы производства серий лекарственных средств следует хранить не менее двух лет после завершения или официального прекращения клинических исследований или в течение периода времени, установленного в соответствующей документации.

     
     Заказ
     

11 Заказ может включать в себя производство и/или упаковку некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку. Производителю лекарственных средств для клинических исследований заказ может выдавать только спонсор клинического исследования. Заказ должен составляться в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье на лекарственное средство.
    
     Досье на лекарственное средство
     

12 Вся информация, необходимая для составления подробных письменных инструкций по производству, упаковке, контролю качества, выпуску серии продукции, хранению и/или отгрузке, должна содержаться в досье на лекарственное средство. Досье на лекарственное средство должно непрерывно обновляться, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями.  
  
     Промышленные регламенты и технологические инструкции